Dabrafenib

introduction

Dabrafenib (Capsule TAFINLAR ™) a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis en 2013 pour le traitement des patients avec des patients non opérables ou métastatique mélanome avec BRAF V600E mutation tel que détecté par un test approuvé par la FDA. Concurrent Avec cette action, la FDA a approuvé le test THxID BRAF (bioMérieux, Inc. USA) pour la détection du BRAF V600E. En novembre 2015, la FDA a également approuvé la combinaison de dabrafenib et de trametinib pour le traitement du mélanome métastatique.

BRAF mutations se produire dans le 50% de mélanomes. Les inhibiteurs de BRAF tels que le dabrafenib mutant cible BRAF et inhiber la voie de signalisation MAPK, qui assure la croissance et la survie des cellules. Ils ne sont pas efficaces dans les tumeurs BRAF non mutantes (type sauvage).

Le dabrafenib n'est pas indiqué pour le traitement des patients atteints de mélanome BRAF de type sauvage en raison du risque potentiel de tumeur promotion.

Comment fonctionne le dabrafenib?

• Le dabrafenib bloque une protéine critique molécule appelé le mutant B-raf (B-RAF), qui est muté (modifié) jusqu'à 50% chez les patients atteints de mélanome.
• Le B-RAF est une protéine qui fait partie de la voie de signalisation cellulaire qui contrôle la croissance cellulaire dans plusieurs tissus différents du corps.
• Les mutations qui bloquent la protéine B-RAF dans un état actif peuvent provoquer une signalisation excessive dans la voie de signalisation RAS / RAF / MEK / ERK (voie MAPK), conduisant à une croissance incontrôlée de mélanocytes (pigment cellules).
• Lorsque l'activité du mutant B-RAF est bloquée, Cancer les cellules cessent de croître et meurent.

Quels patients bénéficient du traitement au dabrafenib?

• Le dabrafenib est spécifiquement indiqué pour les patients atteints de mélanome dont les tumeurs expriment une gène mutation appelée BRAF V600, détectée par un test approuvé par la FDA.
• La protéine BRAF produite à la suite de cette mutation génétique a le acides aminés (blocs de construction protéiques) glutamate au lieu de la valine d'acide aminé en position 600.
• Le dabrafenib n'est pas indiqué chez les patients sans mutation V600.
• Le dabrafenib a démontré une activité chez les patients atteints de mélanome métastatique BRAF V600E et BRAF V600K, y compris ceux atteints de cerveau métastase.

Lien vers les preuves clés des essais cliniques

Dosage et administration

La dose recommandée est de 150 mg par voie orale deux fois par jour, à prendre au moins 1 heure avant ou au moins 2 heures après un repas.

Quoi événements indésirables le dabrafenib peut-il causer?

Dans les essais cliniques, les événements indésirables ont été fréquents, mais ont rarement entraîné une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement.

Les toxicités les plus fréquentes (allant de 15% à 33%) comprennent:

• arthralgie (articulations douloureuses)
• hyperkératose (sec ou squameux peau)
• pyrexiefièvre)
• fatigue
• Un mal de tête
• la nausée
• peau papillomes (bénin papules)
• éruption (peau rouge non spécifique)
• verruqueux kératose.

Les événements indésirables graves comprennent:

• cutané squameux carcinomes à cellules (9%)
• basal carcinomes à cellules (4%)
• hyperglycémie (6%)
• uvéite et iritis (1%)

Grossesse

Le dabrafenib peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte (catégorie de grossesse D). La patiente doit être informée du danger potentiel pour le fœtus, si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament.

Pédiatrique utilisation

La sécurité et l'efficacité du dabrafenib chez les enfants n'ont pas été établies.

Hépatique et rénal invalidité

Pas formel pharmacocinétique Un essai a été mené chez des patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

Interactions médicamenteuses

Le dabrafenib est métabolisé principalement par le foie enzymes CYP2C8 et CYP3A4. Les inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 ou du CYP2C8 peuvent respectivement augmenter ou diminuer les concentrations de dabrafenib.

Oui concomitant L'utilisation d'inhibiteurs puissants (par exemple le kétoconazole, la néfazodone, la clarithromycine, le gemfibrozil) ou d'inducteurs puissants (par exemple la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital, le millepertuis) du CYP3A4 ou du CYP2C8 est inévitable, les patients doit être étroitement surveillé Effets indésirables ou perte de efficacité.

La co-administration de dabrafenib avec la warfarine, la dexaméthasone ou des contraceptifs hormonaux peut également entraîner une diminution des concentrations et une perte d'efficacité.

Médicaments qui modifient pH du tractus gastro-intestinal supérieur (par exemple, inhibiteurs de la pompe à protons, H2-destinataire antagonistes, antiacides) peuvent altérer la solubilité du dabrafenib et réduire sa biodisponibilité. Cependant, aucun essai clinique officiel n'a été mené pour évaluer l'effet d'agents qui modifient le pH gastrique sur la systémique absorption du dabrafenib.

Différences alléguées entre le dabrafenib et le vemurafenib

Le dabrafenib et le vémurafénib sont des inhibiteurs sélectifs du BRAF de type 1 dont l'efficacité a été prouvée dans le mélanome métastatique BRAF V600E. Ils partagent de nombreux attributs, y compris l'activité clinique et ceux définis par classe. toxicité; Cependant, il existe des différences entre les médicaments.

• Le dabrafenib est un inhibiteur BRAF V600E plus sélectif que le vémurafenib.
• Le dabrafenib a montré intracrânien et les données des essais de phase I et II confirment son efficacité clinique chez les patients BRAF V600E et BRAF V600K atteints de métastases cérébrales.
• Toxicités cutanées telles que photosensibilité, éruption cutanée, hyperkératose et cellules squameuses de la peau carcinome ils surviennent avec les deux médicaments, mais ont été signalés dans une moindre mesure avec le dabrafenib.
• Hépatite semble être spécifique au vémurafénib. Il n'a été rapporté dans aucun essai avec le dabrafenib.

Limitations du Dabrafenib et orientations futures

Chez les patients atteints de mélanome métastatique BRAFmut, le dabrafenib confère des taux de réponse élevés et un meilleur taux de survie global chimiothérapie, avec un profil de toxicité léger et gérable. Cependant, la durée de la prestation est généralement courte en raison du développement d'une résistance acquise.

Thérapies combinées ciblant plusieurs composantes de la signalisation cellulaire, telles que CombiDT (combinaison de dabrafenib et de trametinib [un [anInhibiteur de MEK Fabriqué par GSK et approuvé par la FDA américaine. ]), A montré des taux de réponse plus élevés et un bénéfice clinique plus durable que la monothérapie avec le dabrafenib. La combinaison du dabrafenib et du trametinib, Mekinist ™, a été provisoirement approuvée par la FDA pour le mélanome non résécable et métastatique avec des mutations BRAF V600E ou V600K, en 2014 avec une approbation régulière en novembre 2015.

Étant donné que les deux médicaments ciblent la voie MAPK, un blocage combiné peut contourner ou retarder la résistance acquise en raison de la réactivation de la voie MAPK.