Immunothérapie pour le mélanome

Qu'est-ce que l'immunothérapie?

L'immunothérapie contre le cancer est basée sur le principe que le système immunitaire du patient est capable de générer des réponses immunitaires contre tumeur cellules. Mélanomes ce sont certaines des tumeurs les plus immunogènes connues et sont donc un bon système modèle pour les thérapies vaccinales immunitaires. Développements importants dans mélanome Les vaccins au fil des ans comprennent:

1. compréhension de antigène présentation et le rôle de Cellule T activation dans la génération d'une réponse antitumorale,
2. identification d'une série de tumeurs spécifiques du mélanome antigènes qui sont partagées par des tumeurs de différents patients, et
3. clarification de la reconnaissance de spécificité par les lymphocytes T peptide fragments qui sont exprimés à la surface des cellules tumorales.

L'immunothérapie contre le mélanome comprend plusieurs stratégies différentes avec des vaccins qui utilisent des tumeurs à cellules entières, peptides, cytokine-médiat cellules dendritiqueset des anticorps. Des vaccins sont actuellement à l'étude pour traiter les patients atteints de mélanome avancé (métastatique mélanome), généralement de stade III (mélanome propagé à des ganglions lymphatiques) ou stade IV (élargi maladie).

Voir également Actuel et immunothérapie intralésionnelle pour le mélanome métastase.

Le système immunitaire

Le système immunitaire est connu pour fonctionner à travers deux types de réponses immunitaires interdépendantes appelées immunité innée et immunité adaptative.

L'immunité innée

Dans l'immunité innée, une réponse immunitaire immédiate est activée qui signale cellules immunitaires pour attaquer et contenir les antigènes des cellules tumorales jusqu'à ce qu'une réponse plus spécifique et à long terme puisse être générée.

Immunité adaptative

L'immunité adaptative est une réponse hautement spécifique et durable à un antigène particulier. L'immunité adaptative combattra l'antigène existant et permettra au système immunitaire de reconnaître et de répondre plus rapidement à une rencontre ultérieure avec le même antigène (mémoire immunitaire).

Les cellules dendritiques du système immunitaire sont un lien important entre l'immunité innée et l'immunité adaptative. Les cellules dendritiques peuvent capturer des antigènes des tissus environnants et, si elles sont activées, présenter des antigènes à d'autres cellules du système immunitaire adaptatif, y compris Cellules T et Cellules B.

Dans la réponse immunitaire adaptative, les cellules B produisent des protéines spécifiques à l'antigène, appelées anticorps, pour monter une réponse spécifique à l'antigène. Les lymphocytes T peuvent devenir des lymphocytes T tueurs, appelés cytotoxique Les cellules T (CTL), qui peuvent directement tuer des cellules étrangères ou aberrantes, ou mûrir en cellules T auxiliaires, qui sécrètent des protéines qui stimulent d'autres cellules à participer à la réponse immunitaire.

Vaccins contre les tumeurs à cellules entières en immunothérapie contre le mélanome

Les vaccins antitumoraux complets ont l'avantage d'immuniser le patient avec divers antigènes qui sont présents à la surface de la tumeur sans connaître les antigènes exacts qui peuvent être responsables du rejet tumoral, c'est-à-dire que des cellules tumorales complètes sont utilisées comme source d'antigènes. .

Vaccins contre les tumeurs autologues: vaccins contre le mélanome adaptés aux patients individuels

Les cellules tumorales autologues sont dérivées de tumeurs extraites chirurgicalement de patients qui seront vaccinés avec leurs propres cellules tumorales manipulées. Ces cellules tumorales sont irradiées ou affaiblies d'une manière ou d'une autre pour empêcher prolifération chez le patient et réinjecté chez les patients avec ou sans médicaments qui modifient la réaction immunitaire.

Une limitation pour les vaccins contre les tumeurs autologues est qu'un échantillon de tumeur doit être obtenu de chaque patient. Les vaccins contre les tumeurs autologues nécessitent une intervention chirurgicale résection à partir d'un échantillon du mélanome du patient, qui peut être irradié ou détruit mécaniquement et renvoyé au patient pour favoriser la reconnaissance immunitaire.

Allogénique cellulaire vaccins contre le mélanome

Des vaccins ont été générés en utilisant des lignées cellulaires cultivées stables établies dérivées de tumeurs obtenues d'autres patients. Ces vaccins sont appelés vaccins à cellules allogéniques.

Les vaccins allogéniques contre les cellules tumorales ont des antigènes spécifiques au mélanome qui sont partagés par différents patients. Ces antigènes partagés sont immunogènes et peuvent améliorer la hôteLe système immunitaire génère une réponse antitumorale efficace. Les vaccins allogéniques ont également l'avantage d'être plus facilement applicables à un plus grand nombre de patients, quelle que soit la disponibilité de leurs propres cellules tumorales. Deux vaccins allogéniques ont été évalués en grande quantité.échelle, des essais randomisés comme assistant Thérapie pour le mélanome.

Canvaxin® (Cancer Vax Corp, Carlsbad, CA, États-Unis Il s'agit d'un vaccin allogénique composé de trois lignées cellulaires de mélanome irradié viables. Des cellules entières sont utilisées. Les lignées cellulaires ont été choisies pour leur forte teneur en mélanome immunogène et antigènes associés aux tumeurs, et contiennent au moins 11 antigènes associés aux tumeurs appelés MAGE-1 (antigène 1 associé au mélanome), MAGE-3, tyrosinase, gp100, gp75 et Mart-1 (antigène associé au mélanome reconnu par les lymphocytes T) / Melan-A. Des essais contrôlés randomisés multicentriques ont comparé Canvaxin® plus BCG à placebo plus BCG chez les patients atteints de mélanome de stade III et de stade IV dans un état de résection post-chirurgicale. L'essai de phase III pour les patients atteints de mélanome de stade III a atteint le taux cible et s'est terminé en septembre 2004. L'essai de phase III pour les patients de stade IV s'est terminé début avril 2005. Le développement de Canvaxin a été suspendu aux États-Unis Etats-Unis Les résultats des essais cliniques ont déterminé qu'il était peu probable que le vaccin augmente la survie dans la maladie de stade III.

Melacine® (Ribi ImmunoChem Research, Inc., Hamilton, MT, États-Unis). La mélacine consiste en un mélange de deux lignées cellulaires de mélanome homogénéisées qui se combinent avec l'adjuvant DETOX ("adjuvant de Freund détoxifié" comprenant du monophosphoryle lipide A et squelette de paroi cellulaire mycobactérienne purifié). Selon des études menées auprès de patients atteints d'un mélanome de stade IV, la mélacine a été approuvée au Canada en mai 2000 pour traiter le mélanome avancé.

Vaccins antigéniques définis en immunothérapie contre le mélanome

Les vaccins allogéniques et autologues contre le mélanome fournissent de nombreux antigènes potentiels, mais les antigènes les plus importants restent inconnus, et la surveillance de la réponse immunitaire a été difficile. L'utilisation d'antigènes définis a permis de mesurer les réponses immunitaires spécifiques de ces antigènes.

Vaccins gangliosides dans l'immunothérapie contre le mélanome

Des antigènes tumoraux définis peuvent être créés par synthèse. Surface cellulaire variée molécules dans les cellules de mélanome, ils peuvent être la cible d'anticorps et des anticorps dirigés contre certaines de ces molécules sont élevés chez les patients atteints de mélanome.

Un certain nombre d'études cliniques ont été menées avec des vaccins conçus pour induire des réponses humorales ou des cellules B à l'antigène du mélanome, GM2, un ganglioside de surface cellulaire. Dans une étude pilote, Livingston et ses collègues ont montré une tendance vers une meilleure survie pour les patients atteints d'une maladie de stade III qui ont reçu un ganglioside GM2 / BCG à faible dose. chimiothérapieet ont montré que les patients développaient des anticorps contre le ganglioside GM2. Cela a conduit à une étude randomisée de phase III plus large ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) comparant le vaccin GM2 / KLH (hémocyanine de patelle de trou de serrure à la protéine xénogénique (KLH) dans le vaccin adjuvant à haute dose dérivé d'interféron dérivé de l'interféron QS-21 ( IFN) α-2b Cette étude a été récemment clôturée en raison de taux de survie plus élevés chez ceux traités avec l'adjuvant IFN α-2b.

Vaccins peptidiques dans l'immunothérapie contre le mélanome

Les vaccins peptidiques sont destinés à stimuler les réponses à médiation cellulaire (cellules T) aux antigènes spécifiques à la tumeur exprimés à la surface des cellules par un processus restreint de classe I du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH).

La plupart des antigènes peptidiques sont faiblement immunogènes, ils sont donc généralement administrés au patient en conjonction avec un adjuvant immun. Ces adjuvants, tels que le BCG ou "l'adjuvant incomplet de Freund", sont destinés à induire inflammation et démarrer le processus immunitaire.

Cytokines, comme interleukine (IL) -12 ou granulocytes macrophageLe facteur de stimulation des colonies (GM-CSF) a également été administré simultanément avec ces vaccins pour stimuler davantage la réponse immunitaire.

Les cellules de mélanome peuvent échapper à la reconnaissance et à la destruction par le système immunitaire en cachant leurs antigènes. Les cellules de mélanome de différents individus expriment différents antigènes. Par conséquent, les vaccins avec plusieurs antigènes peuvent être plus efficaces que ceux composés d'un seul antigène.

Des essais cliniques avec des vaccins peptidiques avec des épitopes MAGE-1, MAGE-3, MART-1, gp100, tyrosinase et gp75 ont été utilisés pour l'immunisation des patients de stade III et IV.

Vaccins de choc thermique peptidique en immunothérapie contre le mélanome

Une approche récente consiste à utiliser des complexes de protéines et de peptides de choc thermique (HSPPC) comme vaccins. Les protéines de choc thermique sont des protéines de stress qui «protègent» les protéines antigéniques, alertant le système immunitaire pour éliminer la maladie.

Les complexes peptidiques extraits des cellules de mélanome peuvent stimuler les cellules T CD8 + spécifiques de l'antigène périphérique sang de patients atteints de mélanome. Les données préliminaires ont indiqué une viabilité, minime toxicitéet les réponses cliniques dans 18% des patients ainsi que les réponses des cellules T spécifiques de tumeur dans 50% à 60% des sujets.

Actuellement, une étude de phase III compare un vaccin peptidique autologue à base de choc thermique dérivé de la tumeur (HSPPC-96) avec des thérapies standard (IL-2 et / ou thérapie à base de dacarbazine / témozolomide et / ou résection tumorale complète) chez patients atteints de mélanome de stade IV.

CpG ADN vaccins en immunothérapie contre le mélanome

TLR9 est un péage destinataire trouvé dans certaines cellules immunitaires (cellules dendritiques et cellules B). Reconnaît un schéma spécifique de nucléotides trouvé dans les bactéries et des virus appelés ADN CpG. Des agonistes de l'ADN synthétique de CpG ont été développés qui se lient et activent TLR9.

Les agonistes de TLR9 initient une cascade de signaux cellulaires qui se traduit par une réponse immunitaire innée et adaptative très spécifique ciblant les infections et les tumeurs en générant des cellules T cytotoxiques et des anticorps spécifiques à la maladie. Les agonistes de TLR9 activent les cellules dendritiques pour lutter contre le développement d'une tolérance immunitaire à pathogènes et les cancers.

Le CPG 7909 est un agoniste de l'oligodésoxynucléotide TLR9 simple brin étudié en complément de la chimiothérapie du mélanome. Une étude de phase II a été achevée chez des patients atteints de mélanome avancé et une étude de phase III sera lancée chez des patients atteints de mélanome non résécable de stade IIIb / c stade IV.

Monoclonal CTLA4 anticorps en immunothérapie contre le mélanome

T cytotoxiquelymphocyteL'antigène associé 4 (CTLA4) diminue la fonction des lymphocytes T et réduit donc l'efficacité des vaccins contre le cancer. L'ipilimumab est un anticorps monoclonal qui bloque CTLA4 et il a été démontré qu'il augmente l'immunité tumorale dans les mélanomes de stade IV précédemment vaccinés. À ce jour, les effets secondaires de l'ipilimumab ont inclus la peau. des éruptions cutanées et des démangeaisons chez un tiers des patients.

Un essai de phase III randomisé en double aveugle a évalué l'efficacité de l'ipilimumab seul ou en combinaison avec un vaccin MDX-1379 (un vaccin peptidique composé de deux peptides de la protéine de mélanome gp100). Parce que ces peptides se lient à HLA-A2, reconnu par les lymphocytes T, seuls les patients atteints d'un mélanome de stade III ou IV (avec une maladie non résécable) précédemment traités et positifs pour HLA-A * 0201 étaient éligibles. Les résultats récemment publiés de cet essai ont démontré un bénéfice de survie global significatif avec l'ipilimumab par rapport à un vaccin contre le cancer comprenant des peptides restreints HLA-A * 0201 dérivés de la protéine mélanosomale, glycoprotéine 100 (gp100) chez les patients atteints de mélanome métastatique, traités auparavant sans succès par l'aldésleukine, la dacarbazine, le témozolomide, la fotémustine ou le carboplatine.

Selon les résultats de l'étude de phase III, la Food and Drug Administration de l'EE. Etats-Unis L'ipilimumab a été approuvé par la FDA pour traiter les patients atteints de mélanome à un stade avancé (métastatique) en mars 2011. L'ipilimumab est le premier traitement approuvé par la FDA qui démontre clairement que les patients atteints de mélanome métastatique vivent plus longtemps en prenant ce traitement. La thérapie est approuvée avec une stratégie d'évaluation et d'atténuation des risques pour informer les professionnels de la santé et les patients des risques du traitement.

Cytokine et facteur de croissance modulation en immunothérapie du mélanome

Les cytokines sont des protéines solubles qui sont importantes dans la fonction de régulation des cellules du système immunitaire. Les cytokines qui ont été utilisées en clinique pour traiter les patients cancéreux comprennent IL-2, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, GM-CSF et TNF (tumeur nécrose facteur).

• L'administration intraveineuse d'IL-2 recombinante a été utilisée dans des essais cliniques pour des patients atteints de mélanome métastatique avec des taux de réponse globaux d'environ 20%.
• Le GM-CSF (rh) humanisé recombinant a été utilisé en plus du vaccin contre les tumeurs autologues pour traiter les patients atteints de mélanome métastatique avec des taux de réponse 20% et un taux de réponse complète 10%.
• La FDA a approuvé IL-2 et INF-α pour le traitement du mélanome. Cependant, il existe des effets secondaires importants, notamment des symptômes pseudo-grippaux, des douleurs musculaires, de la peau éruption, fièvre, faiblesse, nausées et diarrhée.

Vaccination contre le mélanome.

Les conseils infirmiers pour les vaccins contre le mélanome doivent comprendre:

• ne pas injecter dans un membre qui avait la primaire mélanome
• faire pivoter les sites d'injection
• avertir le patient d'éventuels symptômes pseudo-grippaux
• observer la stérilité du patient abcès ou infection au site d'injection
• demander au patient de s'attendre à un mineur situé douleur, irritation, gonflement et inconfort au site d'injection
• évaluer et documenter le patient allergie l'histoire
• suivre les directives strictes de préparation et d'administration
• utilisez le bon chemin: profond sous-cutanéeintramusculaire ou intradermique injection
• sélectionner la jauge à aiguille selon le protocole d'étude
• certains protocoles suggèrent que les corticostéroïdes ou les médicaments immunosuppresseurs ne devraient pas être administrés au patient pendant le vaccin
• surveiller le patient pour le grossissement lymphadénopathie (Enflure des glandes lymphatiques)

Conclusions

Aux États-Unis et en Europe, il existe un important effort de collaboration impliquant le National Cancer Institute, des sociétés pharmaceutiques, des hôpitaux et des instituts de recherche et développement de vaccins contre le cancer. Plus de 95 vaccins anti-tumeurs sont en cours de développement, dont beaucoup sont destinés au traitement des patients atteints de mélanome.

Actuellement le seul immunothérapies approuvé par la FDA américaine. Etats-Unis pour le traitement du mélanome, il s'agit de l'IL-2, de l'INF-α2a et de l'ipilimumab. Actuellement, aucun vaccin contre le mélanome n'a reçu l'approbation de la FDA. Une recherche dans la base de données des essais cliniques du National Institute of Health révèle plusieurs essais de phase III et de nombreux essais de phases I et II examinant une variété de vaccins en monothérapie ou en combinaison avec d'autres agents de chimiothérapie pour le traitement du mélanome. .

L'utilisation de vaccins contre la tumeur du mélanome actuellement (juin 2011) n'est pas incluse dans le guide pratique du National Comprehensive Cancer Network 2010 pour le traitement du mélanome. L'American Cancer Society (2010) a noté que «les vaccins sont des thérapies expérimentales qui n'ont encore aucun avantage prouvé».

Note aux lecteurs

Cet article a été écrit en juin 2011. L'immunothérapie du mélanome est un domaine en évolution rapide et les informations peuvent rapidement devenir obsolètes.