Génétique du mélanome

Qu'est que c'est mélanome?

Un mal Le mélanome est un type de peau potentiellement grave. Cancer debido al crecimiento incontrolado de pigment células, llamadas mélanocytes. El melanoma es más común en personas de piel blanca, pero también puede desarrollarse en personas con piel oscura. Se espera que aproximadamente uno de cada quince neozelandeses de piel blanca desarrolle melanoma en su vida: Australia y Nueva Zelanda tienen las tasas más altas de melanoma reportadas en el mundo.

Un gran número de les gènes están siendo investigados por su papel en el melanoma, incluidos los genes heredados y génétique defectos que se adquieren debido a factores ambientales, como la exposición excesiva al sol.

Ver también Genes y melanoma.

Crédito: Dr. Eugene Tan.

¿Qué son los genes?

Los genes llevan información en forma de ADN dentro de cada célula del cuerpo humano y se empaquetan en chromosomes. Hay 23 pares de cromosomas en cada célula. Uno chromosome de cada par se hereda del padre de la persona y uno de la madre de la persona.

Les gènes contrôle cómo funciona la célula, incluyendo qué tan rápido crece, con qué frecuencia se divide y cuánto tiempo vive.

Para controlar estas funciones, los genes producen proteínas que realizan tareas específicas y actúan como mensajeros de la célula. Por lo tanto, es esencial que cada gène tiene las instrucciones correctas o ‘código’ para hacer su proteína para que la proteína pueda realizar la función adecuada para la célula.

¿Qué papel juegan los genes en el melanoma?

Muchos cánceres comienzan cuando uno o más genes en una célula están mutados (cambiados), creando una proteína anormal.

Una persona puede nacer con un genético mutation en todas sus celdas (lignée germinale mutación) o adquirir una mutación genética en una sola célula durante su vida a veces como resultado de la exposición a factores ambientales, como UV radiación del sol.

Plus mélanomes (alrededor del 90%) se consideran esporádicos, lo que significa que el daño a los genes ocurre por casualidad después de que una persona nace, y no hay riesgo de transmitir el gen a los hijos de una persona.

Se produce un mayor riesgo de melanoma cuando un gen específico mutations se pasan dentro de una familia de generación en generación. Tal melanoma heredado a veces se llama famille mélanome.

El riesgo hereditario de melanoma se sospecha si dos o más familiares de primer grado (padres, hermanos, hermanas) son diagnosticados con melanoma.

Muchas personas que tienen un mayor riesgo de melanoma nunca desarrollan la enfermedad; solo el 10% del melanoma es familiar.

¿Cuáles son las posibilidades de que se herede un gen mutado?

Cada célula generalmente tiene dos copias de cada gen: una heredada de la madre de una persona y otra heredada del padre de una persona.

Héréditaire melanoma sigue un autosomique patrón de herencia dominante, en el que una mutación debe ocurrir en una sola copia del gen para que la persona tenga un mayor riesgo de contraer la enfermedad.

Esto significa que un padre con una mutación genética puede transmitir una copia del gen normal o una copia del gen con una mutación. Por lo tanto, un niño que tiene un padre con una mutación tiene un 50% de posibilidades de heredar esa mutación. Un hermano, hermana o padre de una persona que tiene una mutación genética también tiene un 50% de posibilidades de tener la misma mutación.

Si una persona tiene un pariente de primer grado con melanoma, su riesgo de desarrollar melanoma es dos o tres veces mayor que el riesgo promedio. El riesgo es mayor si varios miembros de la familia que viven en diferentes lugares han sido diagnosticados con melanoma.

La mayoría de los expertos recomiendan encarecidamente que las personas preocupadas por sus antecedentes familiares de melanoma consulten a un asesor genético. Los asesores genéticos están capacitados para evaluar el potencial de riesgo de cáncer hereditario en una familia y pueden identificar pruebas genéticas apropiadas.

¿Qué mutaciones genéticas hereditarias aumentan el riesgo de melanoma?

Las mutaciones en los siguientes genes se transmiten de padres a hijos y pueden aumentar el riesgo de melanoma:

Gen CDKN2A

Les CDKN2A El gen es un regulador de la división celular. Las mutaciones en este gen son la causa más común de melanoma hereditario.

El riesgo de melanoma en CDKN2A mutation les transporteurs es aproximadamente el 14% a los 50 años, el 24% a los 70 años y el 28% a los 80 años.

Dado que muchas personas que tienen mutaciones en CDKN2A desarrollará melanoma durante su vida, se han desarrollado pruebas comerciales para detectar anormalidades CDKN2A, aunque no está claro si conocer los resultados de la prueba beneficiará a las personas que portan el gen.

¿Cómo las mutaciones del gen CDKN2A causan melanoma?

CDKN2A codifica dos proteínas distintas:

1. INK4A (inhibidor de ciclinadépendant quinasa 4; también conocido como p16INK4a)
2. ARF (marco de lectura abierto alternativo; también conocido como p14ARF en humanos).

Mutaciones en CDKN2A puede interrumpir las funciones de una o ambas de estas proteínas.

INK4A inhibe la fase G1 del ciclo celular que está mediada por las quinasas dependientes de ciclina G1 (CDK) 4/6 que fosforilan e inactivan la proteína de retinoblastoma (RB), permitiendo así la entrada en la fase S del ciclo celular. La fase de detención del ciclo celular G1 debe omitirse antes de la división celular.

La pérdida de la función de INK4A a través de la mutación evita la unión de INK4A a CDK4 y promueve la activación de RB a través de la hiperfosforilación que resulta en una progresión del ciclo celular sin restricciones.

Se ha demostrado que la proteína ARF promueve la estabilización de p53, un factor crítico tumeur proteína supresora y proapoptótica (una proteína asociada con la muerte celular programada) al prevenir la degradación mediada por Mdm2 (proteína murina de doble minuto) de p53.

La inactivación de ARF conduce a la degradación de la proteína p53 y al rito de paso a la multiplicación celular sin restricciones.

Las familias con mutaciones ARF parecen desarrollarse cutané melanoma y tumores del sistema neural, mientras que, en familias con mutaciones INK4, el melanoma cutáneo y el cáncer de páncreas a menudo se agrupan en el mismo pedigrí.

Gen MDm2

Mdm2 es un regulador negativo esencial de la proteína supresora de tumores p53. Es el nombre de un gen, así como la proteína codificada por ese gen.

Mutaciones en el MDm2 gène prédisposer mujeres, pero no hombres, para desarrollar melanoma a una edad más joven (menos de 50 años). Tener esta mutación puede ser aún más potente que otros factores de riesgo de melanoma, como antecedentes de quemaduras solares, piel clara y pecas.

Gen CDK4

Otros loci (posición de un gen en un cromosoma) que interactúan genéticamente con CDKN2A También han sido implicados en el riesgo de melanoma.

Un subconjunto mucho más pequeño de familias propensas a melanoma alberga mutaciones de la línea germinal en la proteína quinasa 4 dependiente de ciclina (Cdk4), una proteína quinasa que normalmente es inhibida por INK4A.

Quand CDK4 está mutado, el enzyme se vuelve resistente a INK4A y funciona como heredable autosomique dominant oncogène Aumenta el riesgo de melanoma.

Gen RB1

Mutaciones de la línea germinal en el gen del retinoblastoma (RB1) en sí mismo, en la vía INK4A – CDK4 / 6 – RB, podría conducir a un riesgo de melanoma 4 a 20 veces mayor.

Estos hallazgos indican que múltiples mecanismos que funcionan para evitar el G dependiente de Rb₁ La detención del ciclo celular está involucrada en el desarrollo del melanoma maligno.

Gen MC1R

La evidencia creciente ha demostrado que cuanto mayor es el número de variaciones en un gen llamado MC1R (melanocortina-1 destinataire), mayor es el riesgo de melanoma hereditario.

Les MC1R el gen juega un papel importante en determinar si una persona tiene rojo cheveux, piel clara y sensibilidad a la radiación UV. Las personas que tienen piel oscura y aceituna y que tienen una o más variaciones de este gen tienen un riesgo de melanoma más alto que el promedio.

Teniendo el MC1R la mutación conlleva un riesgo más moderado que el CDKN2A ou CDK4 mutaciones genéticas

¿Cómo las mutaciones del gen MC1R causan melanoma?

MC1R codifica un receptor acoplado a la proteína G de siete transmembranas expresado en la superficie de los melanocitos. Es un receptor para α-mélanocyte hormona estimulante (α-MSH) y su antagonista, agouti.

La unión de α-MSH al receptor de membrana celular en un melanocito conduce a un cambio en mélanine desde los pigmentos de feomelanina rojo / amarillo hasta la eumelanina marrón / negra. La eumelanina negra es crème solaire contra los efectos dañinos de la radiación ultravioleta (UV) del sol.

Mutaciones en MC1R puede afectar el cambio de feomelanina a pigmento de eumelanina y aumentar el riesgo de melanoma.

Genes TYR, TYRP1 y ASIP

Recientemente, se han identificado otros genes relacionados con el pigmento de la piel que también pueden aumentar la susceptibilidad al melanoma hereditario.

Estos genes codifican las siguientes proteínas: TYR (tyrosinase), TYRP1 (proteína 1 relacionada con TYR) y ASIP (proteína de señalización agouti).

La tirosinasa es una enzima que contiene cobre que cataliza la producción de melanina y otros pigmentos y está codificada por el gen TYR.

TYRP1 es una proteína implicada en la producción de melanina y está codificada por el gen TYRP1.

Tyrp1 participa en la estabilización de la enzima tirosinasa y en la modulación de su actividad catalítica. Tyrp1 también afecta a los melanocitos prolifération y muerte celular de melanocitos.

La proteína de señalización Agouti es un producto del gen Agouti, también llamado ASIP. ASIP afecta la calidad del cabello pigmentation y actuar como un inhibidor de la α-hormona estimulante de melanocitos.

Mutaciones en TYR, TYRP1 ou UN SORBO Los genes pueden provocar la producción de proteínas anormales y aumentar el riesgo de melanoma.

Mutaciones genéticas no hereditarias que aumentan el riesgo de melanoma

Las mutaciones en los siguientes genes no se heredan, sino que se adquieren en una vida determinada, por ejemplo, debido a factores ambientales como la exposición a los rayos UV del sol. Sin embargo, pueden aumentar el riesgo de melanoma.

BRAF gène

Los estudios han identificado una mutación no heredada en el BRAF gen que parece ser el evento más común en el proceso que conduce al melanoma; se ha observado en hasta el 66% de los melanomas malignos, particularmente en aquellos que surgen en pacientes más jóvenes.

Dado que prédominance de BRAF mutaciones en melanoma, ha habido un intenso interés en selectivo BRAF inhibidores para el tratamiento de enfermedades.

La FDA aprobó dos medicamentos para su uso en mutantes confirmadosBRAF métastatique melanoma: vemurafenib y dabrafenib.

Gen CDKN2A

Mutaciones en el CDKN2A gen también se han reportado en casos no heredados de melanoma.

Gen EGF

Los investigadores están estudiando mutaciones en un gen que produce una sustancia llamada épidermique facteur de croissance (EGF) EGF desempeña un papel en el crecimiento de las células de la piel y la curación de heridas, y puede explicar muchos casos no heredados de melanoma.

Gen fas

Las mutaciones en los genes que regulan las proteínas Fas, que están involucradas en un proceso natural de autodestrucción celular llamado apoptose, puede hacer que las células de melanoma proliferen sin control.

Gen PTEN

Mutaciones en el gen inhibidor de supresores tumorales PTEN (homólogo de fosfatasa y tensina) ocurre en 30 a 50% de los melanomas.

La proteína PTEN tiene al menos dos funciones bioquímicas: tiene ambas lipide actividad de fosfatasa y proteína fosfatasa.

La actividad de la fosfatasa lipídica de PTEN detiene la progresión del ciclo celular en G1 / S. La actividad de la proteína fosfatasa de PTEN está involucrada en la propagación y migración celular.

El ciclo celular, o ciclo de división celular, es una serie de eventos que tienen lugar en una célula que conduce a su división y duplicación (replicación). Consiste en cuatro fases distintas: G₁ fase, (asegura que todo esté listo para la síntesis de ADN), fase S (la replicación del ADN ocurre durante esta fase), G₂ fase (conocida colectivamente como interfase asegura que todo esté listo para entrar en la fase M) y la fase M (mitose; es decir, duplicación celular).

Los efectos combinados de la pérdida de la actividad de los lípidos y proteínas fosfatasa de PTEN pueden dar como resultado un crecimiento celular anormal, así como la propagación y migración anormales de las células.

Papel de las pruebas genéticas para determinar el riesgo de melanoma.

No existen pautas ampliamente aceptadas para el manejo de familias con un mayor riesgo hereditario de desarrollar melanoma cutáneo.

La Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica ha declarado que las pruebas genéticas de detección de CDKN2A et CDK4 aún no se ha demostrado que sean de beneficio médico.

GenoMEL (Melanoma Genetics Consortium) ha publicado declaraciones consensuadas que recomiendan no realizar pruebas genéticas de rutina para el melanoma cutáneo familiar, excepto en circunstancias excepcionales.

La justificación de sus recomendaciones es la siguiente:

• Todavía no se han detectado mutaciones en la mayoría de las familias con melanoma cutáneo hereditario
• nuestra comprensión del riesgo de melanomapénétrance) a los portadores de mutaciones genéticas es limitado
• otros factores (es decir, el medio ambiente) parecen influir en el riesgo
• Las pruebas negativas pueden proporcionar una falsa tranquilidad.

GenoMEL recomienda que:

• Todos los miembros de la familia de alto riesgo están capacitados en autoexamen de la piel.
• tener base Exámenes de la piel a la edad de diez años por un médico especialista.
• continuar con los exámenes clínicos de la piel cada seis meses por un médico especialista hasta mélanocytaire naevi son estables
• tener exámenes anuales o semestrales después de ese tiempo dependiendo del número de atypique naevi independientemente de CDKN2A estado de mutación

La falta de evidencia definitiva que muestre el beneficio clínico de las pruebas genéticas respalda aún más la vigilancia estricta continua y la protección solar optimizada a medida que primaire objetivos para la prevención del melanoma maligno.