Dyskératose congénitale

Qu'est que c'est dyskératose congénital?

La dyskératose congénitale est également connue sous le nom de Zinsser - Engman - Cole syndrome. C'est un groupe de génétique les maladies qui se manifestent le plus souvent par mucocutané signes, insuffisance médullaire et / ou poumon ou foie fibrose.

Il existe une variabilité considérable dans la gravité, l'âge d'apparition et la participation des organes, même au sein des familles individuelles. On sait maintenant que les diverses caractéristiques cliniques sont dues à «télomère raccourcissement »(instable chromosomes), l'une des causes du vieillissement prématuré. Depuis l'identification des changements génétiques, un certain nombre d'autres conditions se sont révélées être dues à des changements les gènes.

Qui contracte la dyskératose congénitale?

La dyskératose congénitale est héréditaire et survient généralement dans l'enfance. Les variantes comprennent:

• Autosomique Dyskératose congénitale dominante (la gène vient d'un parent): MIM * # 127550
• Autosomique récessif dyskératose congénitale (un gène provient de chaque parent): MIM # 224230
• Dyskératose congénitale liée à l'Xchromosome (affecte uniquement les hommes) MIM # 305000
• Formes sporadiques de dyskératose congénitale.

* MIM est une abréviation de l'hérédité mendélienne chez l'homme

Dominante autosomique les formes de dyskératose congénitale montrent une «anticipation génétique» lorsque le parent d'un enfant atteint porte le mutation mais il ne montre aucun signe de la condition, et chaque génération suivante développe des signes de maladie plus tôt.

La gravité de la maladie dépend de la longueur des télomères: plus les télomères sont courts, plus la maladie est grave, et cela peut souvent être lié au type d'hérédité. En général, la forme liée à l'X est la plus sévère, la forme autosomique dominante est la plus légère et le type autosomique récessif peut être n'importe où entre les deux extrêmes.

Caractéristiques cliniques de la dyskératose congénitale.

La triade muco-cutanée classique de dyskératose congénitale a été initialement définie par les trois caractéristiques muco-cutanées suivantes:

• Ongle dystrophie

  • Crêtes longitudinales
  • perte de clou
  • Coilonychia (clous fins en forme de cuillère)
• Peau anormale pigmentation
  • Réticulé (comme de la dentelle) hyperpigmentation des plis cutanés, décrits comme «cou sale» (> 90%)

• Leucoplasie orale

  • Il apparaît plus tard dans l'enfance.
  • Taches blanches dans la bouche

Les deux premières caractéristiques apparaissent généralement à l'âge de 10 ans.

D'autres changements à la peau peuvent inclure:

• De bonne heure cheveux cheveux gris ou perte de cheveux
• Cils clairsemés
• Clou
• Hyperhidrose (transpiration excessive)
• Squameux carcinomes à cellules (SCC), qui surviennent souvent chez les adolescents ou vingt (50% par 40 ans). SCC se trouve souvent dans membrane muqueuse sites dont oral Cancer

L'insuffisance de la moelle osseuse se développe à l'âge de 30 ans dans 80-90%.

En plus du cancer de la peau, de nombreuses autres formes de cancer surviennent fréquemment dans ce syndrome, qui se développe généralement dans les années 1920:

• Bouche - cancer de la bouche, en particulier SCC de la langue
• Airways - carcinomes de larynx ou bronches
• Appareil digestif: carcinomes de l'œsophage, du côlon, du pancréas et de l'anorexe
• Moelle osseuse - leucémies, en particulier, aigu myéloïde leucémie il est 200 fois plus fréquent que dans la population générale.
• Lymphomes

La nouvelle classification de la dyskératose congénitale

Avec l'identification de la génétique mutations de la dyskératose congénitale, d'autres manifestations auparavant déconnectées sont désormais liées. Une modification proposée de la définition est la suivante:

• Une ou plusieurs caractéristiques de la triade muco-cutanée classique
• Insuffisance médullaire, telle que l'aplasie anémie
• Deux ou plusieurs des autres changements internes connus pour se produire dans la dyskératose congénitale:
  • yeux - larmes excessives
  • système nerveux: difficultés d'apprentissage, retard de développement / mental, ataxie (instabilité), cervelet sous-développé, microcéphalie (petit cerveau), surdité
  • poumons pulmonaire fibrose (cicatrisation), anormale vaisseaux sanguins
  • os - ostéoporose (os fins), aseptique nécrose (mort osseuse), scoliose (colonne vertébrale tordue), courte
  • dents: perte et caries dentaires importantes, relations racines / couronnes diminuées, corrida légère (augmentation de la cavité et de la pulpe dentaires)
  • système digestif: fibrose / insuffisance hépatique, oesophagien sténose (rétrécissement), peptique ulcère
  • système génito-urinaire - hypogonadisme (petits testicules), testicules non descendus, phimosis (prépuce serré), rétrécissement urétral (rétrécissement)

Les combinaisons de caractéristiques cliniques, l'âge de début et la gravité varient selon les différentes mutations et au sein des familles.

Plusieurs autres conditions ont maintenant montré qu'elles avaient les mêmes mutations génétiques que la dyskératose congénitale classique. Ceux-ci inclus:

• Syndrome de Hoyeraal-Hreidarsson: très petite taille, insuffisance médullaire, immunodéficience, cervelet sous-développé
• idiopathique anémie aplasique (anémie due à une insuffisance médullaire)
• myélodysplasie (insuffisance médullaire)
• fibrose pulmonaire idiopatique
• Hémoglobinurie nocturne paroxystique
• Syndrome de Revesz bilatéral rétinopathie exsudative (maladie oculaire), hypoplasie (échec) de la moelle osseuse, dystrophie des ongles, cheveux fins, hypoplasie cérébelleuse, retard de croissance

Comment diagnostique-t-on la dyskératose congénitale?

Le diagnostic de dyskératose congénitale est basé sur la définition ci-dessus.

Jusqu'à présent, les mutations génétiques n'ont été identifiées que dans environ 50% des cas.

Il peut être possible de distinguer la dyskératose congénitale du fluxPOISSON analyse due à des télomères très courts par rapport aux témoins du même âge.

Il est important de considérer le diagnostic dans les cas d'insuffisance médullaire ou de fibrose pulmonaire où aucune autre cause n'a été identifiée, la leucoplasie buccale chez un jeune sans antécédent de tabagisme et dans les cancers précoces.

Quel est le traitement de la dyskératose congénitale?

Il n'existe actuellement aucun remède contre la dyskératose congénitale. Le traitement vise à maintenir la fonction de la moelle osseuse car c'est la principale cause de décès:

• Oxymetholone: un stéroïde anabolisant qui aide la fonction de la moelle osseuse chez les deux tiers des patients pendant plusieurs années.
• Hématopoïétique facteurs de croissance - érythropoïétine granulocytes macrophage facteur de stimulation des colonies et facteur de stimulation des colonies de granulocytes.
• Moelle osseuse transplantation - ceci était invariablement mortel dans la dyskératose congénitale en raison du développement rapide d'une insuffisance hépatique ou d'une fibrose pulmonaire après transplantation. Il est maintenant reconnu que cela était dû à une intolérance pré-transplantation chimiothérapie je radiothérapie. Des greffes de moelle osseuse ont maintenant été réalisées avec succès chez un petit nombre de patients atteints de dyskératose congénitale avec un traitement pré-transplantation moins agressif.

Bien que la dyskératose congénitale semble être une condition idéale pour la thérapie génique, aucun progrès n'a encore été accompli dans cette direction.

Le conseil génétique est important pour planifier les grossesses futures. Le diagnostic prénatal a été réalisé avec succès.

Quel est le résultat de la dyskératose congénitale?

Le degré de gravité et l'âge au décès sont assez variables. Certaines formes sont plus fluides avec la survie jusqu'aux années 40; d'autres sont mortels dans l'enfance. Les principales causes de décès sont une insuffisance médullaire à 75-80% (due à une sensibilité accrue infection ou hémorragie), fibrose pulmonaire dans 10-15% ou cancer dans 10%.

Comment survient la dyskératose congénitale?

Le télomère est une région de répétitif ADN qui forme un capuchon à l'extrémité d'un chromosome dans les cellules normales. Protège l'extrémité du chromosome et assure sa stabilité. La cellule normale se divise environ 50 fois au cours de sa durée de vie. Le télomère se raccourcit à chaque division cellulaire. Enfin, le raccourcissement des télomères entraîne un endommagement de l'ADN qui ne peut plus se diviser; par conséquent, le raccourcissement des télomères est associé à cellulaire vieillissement.

UNE enzyme La télomérase appelée empêche le raccourcissement des télomères. Il est sécrété par certaines cellules souches et presque toutes les cellules cancéreuses, ce qui leur permet de continuer à se diviser.

Des mutations dans six gènes qui codent pour des protéines impliquées dans la maintenance des télomères ont actuellement été identifiées.

• La plupart des mutations affectent la télomérase. Sans télomérase efficace, la longueur du télomère se raccourcit à chaque division cellulaire et devient rapidement si courte que la cellule meurt beaucoup plus tôt que la normale. Ceci est plus important dans les cellules qui se divisent beaucoup, comme la moelle osseuse et la peau.
• D'autres mutations affectent la protéine «d'enveloppe» qui protège les télomères des dommages causés par les mécanismes de réparation de l'ADN.