Principales données probantes issues des essais cliniques sur le lanadelumab

introduction

En août 2018, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé le lanadelumab (nom de marque Takhzyro™) pour la prévention de héréditaire angioedème crises chez les patients ≥ 12 ans. Ce médicament a été évalué par la FDA dans le cadre de son examen prioritaire, réservé aux médicaments qui représentent des améliorations significatives en termes de sécurité ou efficacité dans le traitement de pathologies graves.

L'étude HELP

L'étude HELP était multicentrique, randomisée, en double aveugle, placeboétude contrôlée en groupe parallèle chez 125 individus (115 adultes et 10 adolescents), âgés de 12 ans ou plus, présentant un angio-œdème héréditaire symptomatique de type I ou II.

Étudier le design

Les patients ont été répartis au hasard pour recevoir le lanadelumab aux doses suivantes :

• Lanadelumab 150 mg toutes les 4 semaines (toutes les 4 semaines) (n = 28)
• Lanadelumab 300 mg toutes les 4 semaines (toutes les 4 semaines) (n = 29)
• Lanadelumab 300 mg toutes les 2 semaines (toutes les 2 semaines) (n = 27)
• Placebo pendant 26 semaines (n = 41).

avant de randomisation, les patients âgés de 18 ans et plus devaient suivre un programme à long terme de 2 semaines. prophylaxie période de sevrage (arrêtez tout médicament utilisé pour prévenir l’angio-œdème). Tous les patients sont entrés dans une période de pré-inclusion de 4 semaines avant l'inscription à l'étude afin de déterminer le base taux d'attaque de l'angio-œdème. Les patients présentant une ou plusieurs crises d'angio-œdème confirmées par l'investigateur au cours de la période préliminaire de 4 semaines étaient éligibles pour l'inscription à l'étude et la randomisation. Les primaire Le critère d'efficacité était le taux de crises confirmées par l'investigateur pendant la période de traitement (du jour 0 au jour 182).

Les taux d'attaque mensuels moyens pour les différents bras de traitement au départ pendant la période de rodage étaient :

• Lanadelumab 150 mg toutes les 4 semaines : 3,2
• Lanadelumab 300 mg toutes les 4 semaines : 3,7
• Lanadelumab 300 mg toutes les 2 semaines : 3,5
• Placebo 4.

Les résultats ont montré que sous-cutanée des injections toutes les 2 ou 4 semaines ont réduit de manière significative le nombre mensuel moyen de crises dans les trois bras de traitement par lanadelumab par rapport au placebo (P <0,001). À la dose de 300 mg toutes les deux semaines, le lanadelumab a réduit le nombre moyen de crises d'angio-œdème par mois de 871 TP1T par rapport au placebo (ajusté P <0,001).

Pendant la période de traitement, le nombre moyen de crises par mois était de :

• Lanadelumab 150 mg toutes les 4 semaines : 0,48
• Lanadelumab 300 mg toutes les 4 semaines : 0,53
• Landelumab 300 mg toutes les 2 semaines : 0,26
• Placebo : 1,97.

Par rapport au placebo, les différences moyennes du taux d’attaque par mois étaient :

• Lanadelumab 150 mg toutes les 4 semaines : -1,49 (intervalle de confiance [IC] 95% : -1,90, -1,08 ; P <0,001)
• Lanadelumab 300 mg q4w : -1,44 (CI 95% : -1,84, -1,04 ; P <0,001)
• Lanadelumab 300 mg q2w : -1,71 (CI 95% : -2,09, -1,33 : P <0,001).

La réduction moyenne du taux de crises d'angio-œdème héréditaire était systématiquement plus élevée dans tous les bras de traitement par lanadelumab par rapport au placebo, quels que soient les antécédents de prophylaxie à long terme, de crises laryngées ou le taux de crises au cours de la période de référence.

Les critères d'évaluation exploratoires supplémentaires prédéfinis dans l'étude HELP comprenaient le pourcentage de patients sans crise tout au long de la période de traitement de 26 semaines et le pourcentage de patients ayant atteint un seuil de réduction des taux de crise d'œdème de Quincke (≥ 50%, ≥ 70%, ≥ 90%) par rapport à ligne de base.

Une réduction de 50% ou plus du taux de crises d'œdème de Quincke a été observée dans le groupe 100% chez les patients recevant 300 mg de lanadelumab toutes les 2 semaines ou toutes les 4 semaines et dans le groupe 89% chez les patients recevant 150 mg de lanadelumab toutes les 4 semaines par rapport au 32% chez les patients recevant le placebo.

Une réduction de 70% ou plus du taux de crises d'œdème de Quincke a été observée chez les patients des groupes 89%, 76% et 79% recevant respectivement 300 mg de lanadelumab toutes les 2 semaines, 300 mg toutes les 4 semaines et 150 mg toutes les 4 semaines, par rapport à 10% des patients ayant reçu le placebo.

Une réduction de 90% ou plus du taux de crise d'œdème de Quincke a été observée chez les patients des groupes 67%, 55% et 64% recevant respectivement 300 mg de lanadelumab toutes les 2 semaines, 300 mg toutes les 4 semaines et 150 mg toutes les 4 semaines, par rapport aux patients du groupe 5% recevant le placebo.

Comparé au 2% des patients du groupe placebo, le pourcentage de patients sans crises pendant toute la période de traitement de 26 semaines était :

• 44% dans le groupe lanadelumab 300 mg q2w
• 31% dans le groupe lanadelumab 300 mg toutes les 4 semaines
• 39% dans le groupe lanadelumab 150 mg toutes les 4 semaines.

Limites de l'étude

Il y avait relativement peu de patients dans chaque groupe de traitement. L'étude HELP a été limitée à 26 semaines et aucune conclusion ne peut être tirée quant à la sécurité et à l'efficacité à long terme.

Qualité de vie liée à la santé

Le questionnaire sur la qualité de vie de l'angio-œdème (AE-QoL) mesure l'impact de l'angio-œdème signalé par les patients sur une période de rappel de 4 semaines dans quatre domaines : peur/embarras, fonctionnement, fatigue/humeur et nutrition.

Tous les groupes de traitement de l’étude HELP ont montré une amélioration du score total AE-QoL par rapport au placebo.

Le pourcentage de patients ayant obtenu une amélioration cliniquement significative du score total AE-QoL par rapport aux 37% des patients du groupe placebo était :

• 65% dans le groupe lanadelumab 150 mg toutes les 4 semaines (odds ratio versus placebo = 3,2 [IC 95% : 1,1–9,2])
• 63% dans le groupe lanadelumab 300 mg toutes les 4 semaines (2,9 [IC 95% : 1,1–8,1])
• 81% dans le groupe lanadelumab 300 mg toutes les 2 semaines (7,2 [IC 95% : 2,2–23,4])

À la semaine 26, les patients ont signalé une amélioration cliniquement significative (une réduction de 6 points) dans tous les domaines du score total AE-QoL. Dans tous les bras de traitement par lanadelumab versus placebo à 26 semaines, les patients ont signalé :

• Moins de peur et d'embarras liés aux attaques imprévisibles (variation minimale des moindres carrés par rapport à la ligne de base -18,8 [écart type (ET), 23,7] avec le lanadelumab vs -9 [ET, 24,0] avec le placebo)
• Moins d'incapacité dans la capacité de travailler, de socialiser et d'effectuer d'autres activités physiques (-29,3 [22,9] vs -5,4 [22,7])
• Réduction de la fatigue le jour et meilleur sommeil la nuit (-13 [23,1] vs -1,8 [23,3])
• Moins de restrictions sur la nourriture et les boissons (-17 [22,3] vs -0,5 [22,5])

Evènements indésirables

Le plus couramment observé réaction indésirable associé au lanadelumab dans l'étude HELP était des réactions au site d'injection, y compris une douleur au site d'injection, des réactions au site d'injection érythèmeet des ecchymoses au site d'injection. Ces réactions au site d’injection sont survenues chez plus d’un patient sur 10.

Autre Effets indésirables observés à une fréquence plus faible (≥1/100 à <1/10) avec le lanadelumab et classés comme fréquents comprenaient :

• Hypersensibilité
• Vertiges
• Maculopapulaire (morbilliforme) éruption
• Myalgie
• Augmentation de l'alanine transaminase et de l'aspartate transaminase.

Les enfants

La sécurité du lanadelumab a été évaluée dans un sous-groupe de 23 patients âgés de 12 à 17 ans. Les résultats de cette analyse de sous-groupe étaient cohérents avec les résultats globaux de l’étude pour tous les patients.

immunogénicité

Le traitement par lanadelumab a été associé au développement d’antipdicaments apparus pendant le traitement. des anticorps chez 10 patients sur 84 (11,9%). Toutes anticorps Les titres étaient faibles et ne modifiaient pas la pharmacocinétique et pharmacodynamique caractéristiques du lanadelumab ou réponse clinique.

Extension de l'étude HELP

L'innocuité et l'efficacité à long terme du lanadelumab en prophylaxie visant à prévenir les crises d'angio-œdème héréditaire ont été évaluées dans une étude ouvert AIDEZ à l'extension de l'étude.

Cette étude a inclus à la fois des patients ayant terminé l'étude HELP en double aveugle (« patients retournés » ; n = 109) et des patients n'ayant pas participé à l'étude en double aveugle, qui incluait des patients qui pouvaient ou non avoir utilisé un autre prophylactique traitement et qui avaient un taux d'attaque de base historique de plus d'une attaque toutes les 12 semaines (« patients non retournés » ; n = 103).

Les patients croisés ont reçu une dose unique de 300 mg de lanadelumab au jour 0 et la deuxième dose après la première crise d'angio-œdème confirmée du patient. Par la suite, le lanadelumab a été administré toutes les 2 semaines.

Les patients qui ne se sont pas retournés ont reçu 300 mg de lanadelumab toutes les 2 semaines, quelle que soit la première crise. Tous les patients ont reçu leur dernière dose au jour 350 (maximum de 26 doses), suivie d'un suivi de 4 semaines.

Les résultats intermédiaires de l'extension ouverte de l'étude HELP ont révélé que le traitement par lanadelumab était généralement bien toléré et cohérent avec son profil d'innocuité observé précédemment. Au moment de l’analyse intermédiaire, les patients avaient été exposés au lanadelumab pendant une durée moyenne de 8,21 (ET : 2,17) mois et continuaient de constater une réduction des crises d’angio-œdème héréditaire.

Quel est le potentiel futur du lanadelumab ?

L’angio-œdème héréditaire est une maladie permanente potentiellement mortelle qui entraîne une diminution substantielle de la qualité de vie.

• Le lanadelumab possède un nouveau mécanisme d'action et peut être bénéfique pour les patients dont l'angio-œdème n'est pas contrôlé de manière optimale par d'autres médicaments.
• La diminution du taux d'attaque et, dans certains cas, la quasi-élimination des aigu attaques : cela est susceptible de réduire l'anxiété et le stress liés aux attaques futures, et de permettre une plus grande liberté à ceux qui participent à des activités sportives ou sociales, ainsi qu'une plus grande productivité au travail.
• Le traitement sous-cutané à des fins prophylactiques peut réduire la charge et la complexité de l'administration par rapport à l'administration intraveineuse.
• Les patients rapportent que la possibilité de s'auto-administrer leur traitement peut conduire à un plus grand sentiment de contrôle sur la maladie, une plus grande capacité à mener une vie normale et un fardeau moindre pour les soignants.
• Dans les zones où l’accès aux soins médicaux ou aux thérapies à la demande est limité, une thérapie prophylactique à long terme pourrait potentiellement sauver des vies.
• Gardez à l’esprit que les nouvelles thérapies biologiques présentent souvent des problèmes de sécurité longtemps après leur introduction sur le marché, qui n’ont pas été détectés lors des essais préalables à l’approbation.
• Des essais supplémentaires sont nécessaires pour confirmer l’efficacité et l’innocuité à long terme du lanadelumab.