Ipilimumab

Qu'est-ce que l'ipilimumab?

En mars 2011, l'ipilimumab (YERVOY ™; Bristol-Myers Squibb) a obtenu l'approbation de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour le traitement des patients adultes de stades III à IV. mélanome ne répond pas au traitement précédent (maladie de stade IV, métastatique mélanome) [1].

Mécanisme d'action de l'ipilimumab.

Voies de régulation qui limitent la réponse immunitaire à Cancer ils se caractérisent bien. L'ipilimumab est complètement humain monoclonal anticorps qui active le système immunitaire du corps pour combattre le mélanome en inhibant cytotoxique T lymphocyte-associé antigène 4 (CTLA-4) molécule [1,2].

CTLA-4 est une molécule dans les cellules T qui joue un rôle essentiel dans la régulation des réponses immunitaires naturelles. La présence de CTLA-4 supprime la réponse du système immunitaire à la maladie, de sorte que le blocage de son activité stimule le système immunitaire pour lutter contre le mélanome.

Principales données probantes issues des essais cliniques sur l'ipilimumab

Trois précédents essais cliniques de phase précoce (phase II) ont montré que le traitement par ipilimumab entraîne un taux de survie à un an de 47% à 51% pour les personnes atteintes d'un mélanome de stade III ou IV, ce qui est presque le double du nombre ce n'est pas dans ce traitement [3,4].

L'ipilimumab a également été testé dans des essais avancés (phase III) seul et en association avec des vaccins, d'autres immunothérapies (Comment interleukine-2) et les chimiothérapies (comme la dacarbazine). Les taux de réponse globaux variaient de 13% avec le vaccin ipilimumab plus chez les patients atteints de maladie de stade IV à 17% et 22%, avec ipilimumab plus dacarbazine ou interleukine-2, respectivement, chez les patients atteints de maladie métastatique. Les réponses ont été de longue durée, avec plus d'un tiers des patients traités par ipilimumab atteints d'un mélanome avancé bénéficiant d'un avantage de survie à long terme.

Les résultats récemment publiés d'un essai contrôlé randomisé de phase III ont montré un premier bénéfice de survie global significatif avec l'ipilimumab par rapport à un vaccin contre le cancer comprenant HLA-A * 0201 - restreint peptides dérivé de la protéine mélanosomale, glycoprotéine 100 (gp100) chez les patients atteints de mélanome métastatique, traités auparavant sans succès par l'aldésleukine, la dacarbazine, le témozolomide, la fotémustine ou le carboplatine [5]. L'ipilimumab, à une dose de 3 mg par kilogramme de poids corporel, a été administré par voie intraveineuse avec ou sans gp100 (2 mg peptide par SC profonde) toutes les 3 semaines pour un maximum de quatre traitements.

• La survie globale médiane était de 10,0 mois chez 403 patients ayant reçu ipilimumab plus gp100, contre 6,4 mois chez 136 patients ayant reçu gp100 seul (statistiquement significatif, P <0.001).
• La survie globale médiane avec l'ipilimumab seul (chez 137 patients) était de 10,1 mois (p = 0,003).
• Aucune différence de survie globale n'a été détectée entre les groupes ipilimumab (P = 0,76).
• Grade 3 ou 4 lié au système immunitaire événements indésirables elle est survenue chez 10-15% de patients traités par ipilimumab et chez 3% traités avec gp100 seul. Le plus commun lié au système immunitaire. événement indésirable c'était la diarrhée, qui s'est produite à un degré quelconque chez les 27-31% des patients des groupes ipilimumab.

Sur la base de ces résultats, la FDA américaine. Etats-Unis Obtention de l'autorisation de mise sur le marché de l'ipilimumab comme traitement de deuxième intention du mélanome métastatique chez les patients adultes. La FDA a noté dans son avis d’approbation que les effets secondaires courants pouvant résulter de auto-immune Les réactions associées à l'utilisation de l'ipilimumab comprennent la fatigue, la diarrhée et la peau. éruption, endocrine carences (glande ou hormone), et inflammation des intestins (colite) Des réactions auto-immunes graves et fatales ont été observées chez 12,9% de patients traités par ipilimumab. En raison des effets indésirables inhabituels et graves associés à l'ipilimumab, le traitement a été approuvé avec une stratégie d'évaluation et d'atténuation des risques pour informer les professionnels de la santé de ces risques graves. Un guide de médication a également été fourni aux patients pour les informer des éventuels effets indésirables du traitement.

Ipilimumab en association avec nivolumab

Sécurité et efficacité de nivolumab en association avec l'ipilimumab et nivolumab en monothérapie pour le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) ont été évalués dans une phase 3, randomisée, en double aveugle étude [6].

Au total, 945 patients ont été randomisés pour recevoir nivolumab en association avec ipilimumab (n = 314), nivolumab en monothérapie (n = 316) ou ipilimumab en monothérapie (n = 315).

Les patients du groupe combiné ont reçu nivolumab 1 mg / kg pendant 60 minutes et ipilimumab 3 mg / kg pendant 90 minutes administrés par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, suivis de nivolumab 3 mg / kg en monothérapie toutes les 2 semaines. .

Les patients du groupe nivolumab en monothérapie ont reçu nivolumab 3 mg / kg toutes les 2 semaines.

Les patients du groupe témoin ont reçu de l'ipilimumab 3 mg / kg et du nivolumab combiné placebo par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pour 4 doses suivies d'un placebo toutes les 2 semaines.

Le traitement s'est poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique a été observé ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré. Tumeur les évaluations ont été effectuées 12 semaines plus tard randomisation puis toutes les 6 semaines pendant la première année, puis toutes les 12 semaines par la suite. Le co-primaire Les mesures des résultats étaient la survie sans progression et la survie globale.

Lors d'un suivi minimum de 60 mois, la survie globale médiane était supérieure à 60,0 mois (médiane non atteinte) dans le groupe nivolumab-plus-ipilimumab et à 36,9 mois dans le groupe nivolumab, contre 19,9 mois dans le groupe. ipilimumab (rapport du risque de décès avec nivolumab plus ipilimumab vs ipilimumab, 0,52; rapport du risque de décès avec nivolumab vs ipilimumab, 0,63).

La survie globale à 5 ans était de 52% dans le groupe nivolumab plus ipilimumab et de 44% dans le groupe nivolumab, contre 26% dans le groupe ipilimumab.

Aucune détérioration durable de la qualité de vie liée à la santé n'a été observée pendant ou après le traitement par nivolumab plus ipilimumab ou par nivolumab seul.

Par conséquent, chez les patients atteints de mélanome avancé, une survie globale à long terme soutenue à 5 ans a été observée chez un pourcentage plus élevé de patients recevant nivolumab plus ipilimumab ou nivolumab seul que chez ceux recevant ipilimumab seul, sans perte apparente de qualité de vie des patients recevant des schémas posologiques contenant du nivolumab.

Assistant ipilimumab versus interféron alfa 2b à forte dose

La dose d'adjuvant d'ipilimumab actuellement approuvée de 10 mg / kg IV était plus élevée toxique et non plus haute d'efficacité de l'interféron alfa 2b. En revanche, un traitement adjuvant avec ipilimumab 3 mg / kg a amélioré la survie par rapport à l'interféron alfa 2b à forte dose avec une amélioration significative de la survie globale [7].

1 670 patients adultes avec résection cutané Le mélanome a été attribué au hasard (1: 1: 1) à l'ipilimumab 3 mg / kg (n = 523), à l'interféron alfa 2b à haute dose (n = 636) ou à l'ipilimumab 10 mg / kg (n = 511).

La comparaison de l'ipilimumab 5 mg / kg par rapport à l'interféron alfa 2b à haute dose a utilisé une analyse en intention de traiter de 1 051 cas et a montré une différence de survie globale significative en faveur de l'ipilimumab 3 mg / kg (rapport de risque [HR], 0 , 78; 95,6% intervalle de confiance répété [IC], 0,61–0,99, P = 0,044; Rechute survie libre: HR, 0,85; 99,4% IC, 0,66–1,09; p = 0,065). Pour l'ipilimumab 10 mg / kg par rapport à l'interféron alfa 2b à haute dose (n = 989), les tendances en faveur de l'ipilimumab 10 mg / kg n'ont pas atteint une signification statistique.

Des événements indésirables liés au traitement de grade ≥ 3 se sont produits chez 37% de patients recevant ipilimumab 3 mg / kg, 79% recevant des doses élevées d'interféron alfa 2b et 58% recevant ipilimumab 10 mg / kg.

Pembrolizumab vs ipilimumab

KEYNOTE-006 était un ouvertmulticentrique, randomisée, contrôlée, étude de phase 3 menée dans 87 établissements universitaires, hôpitaux et centres de cancérologie dans 16 pays [8].

Les patients (n = 834) étaient âgés d'au moins 18 ans avec un indice de performance de 0 ou 1 du Eastern Cooperative Oncology Group, naïfs d'ipilimumab et histologiquement mélanome avancé confirmé avec statut BRAFV600 connu avec jusqu'à un précédent systémique thérapie.

Les patients ont été randomisés pour recevoir du pembrolizumab par voie intraveineuse 10 mg / kg toutes les 2 semaines (n = 279) ou toutes les 3 semaines (n = 277) ou quatre doses d'ipilimumab intraveineux 3 mg / kg toutes les 3 semaines (n = 278).

Le traitement par pembrolizumab s'est poursuivi jusqu'à 24 mois.

La survie globale médiane était de 32,7 mois (IC 95% 24,5–41,6) dans les groupes combinés pembrolizumab et de 15,9 mois (13,3–22,0) dans le groupe ipilimumab (rapport de risque [HR] 0,73; IC 95%: 0,61 à 0,88, p = 0,00049).

La survie médiane sans progression était de 8,4 mois (IC 95% 6,6-11,3) dans les groupes combinés pembrolizumab contre 3,4 mois (2,9-4,2) dans le groupe ipilimumab (HR 0,57, IC 95% 0,48-0,67, p < 0,0001).

Des événements indésirables liés au traitement de grade 3-4 se sont produits chez 96 (17%) de 555 patients dans les groupes combinés pembrolizumab et chez 50 (20%) de 256 patients dans le groupe ipilimumab; Le plus commun de ces événements était la colite (11). [2%] vs 16 [6%]), diarrhée (dix [2%] vs sept [3%]) et fatigue (quatre [<1%] vs tres [1%])

Le pembrolizumab a continué de montrer une supériorité sur l'ipilimumab après près de 5 ans de suivi.

Événements indésirables de l'ipilimumab

L'ipilimumab peut provoquer des réactions immunitaires graves et fatales en raison Cellule T activation et prolifération [8]. Ceux-ci sont:

• Entérocolite à médiation immunitaire
• Immunomédié hépatite
• Immunomédié dermatite
• Neuropathies à médiation immunitaire
• Immunomédié endocrinopathies, comme hypophysite
• Autre immunomédié Effets indésirables, comprenant oculaire manifestations

Dans le cas de l'un de ces événements indésirables, l'ipilimumab doit être interrompu et le traitement doit être instauré avec des corticostéroïdes systémiques, c'est-à-dire un prednis (ol) one ou équivalent. Après amélioration, les corticostéroïdes doivent être progressivement réduits.

Il a été rapporté que le vitiligo est un effet indésirable de l'ipilimumab. Le vitiligo a été considéré comme un bon prévoir facteur de mélanome métastatique.

Dosage et administration d'ipilimumab.

La dose recommandée d'ipilimumab est de 3 mg / kg administrée par voie intraveineuse pendant 90 minutes toutes les 3 semaines pour un total de quatre doses. [8].

Pour toute réaction indésirable modérée à médiation immunitaire ou pour symptômes endocrinopathie, la dose programmée d'ipilimumab doit être suspendue. Pour les patients présentant une résolution complète ou partielle des effets indésirables (grade 0-1), qui reçoivent moins de 7,5 mg de prednisone ou équivalent par jour, l'ipilimumab doit être repris à une dose de 3 mg / kg toutes les 3 semaines jusqu'à l'administration des 4 doses prévues ou 16 semaines après la première dose, selon la première éventualité.

L'ipilimumab doit être arrêté définitivement pour l'une des raisons suivantes:

• Persistant modéré réaction indésirable(s) ou incapacité à réduire la dose de corticostéroïdes à 7,5 mg de prednisone ou équivalent par jour.
• Échec de l'achèvement du traitement complet dans les 16 semaines suivant l'administration de la première dose.
• Effets indésirables graves ou mettant la vie en danger, tels que colite accompagnée de douleurs abdominales, fièvreiléus ou péritonéale signes, augmentation de la fréquence des selles (7 ou plus sur base), incontinence fécale, besoin d'hydratation intraveineuse pendant plus de 24 heures, gastro-intestinal hémorragieet gastro-intestinal forage.
• Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT)> 5 fois la limite supérieure de la normale ou du total bilirubine > 3 fois la limite supérieure de la normale.

• Stevens-Johnson syndrome / toxique épidermique nécrolyse ou éruption cutanée compliquée par une épaisseur complète dermique ulcérationou nécrotique, bulleuxou des manifestations hémorragiques.

• Moteur ou sensoriel sévère neuropathieSyndrome de Guillain-Barré ou myasthénie grave
• Réactions immunomédiées graves impliquant tout système organique (par exemple, néphrite, pneumonite, pancréatitenon infectieux myocardite)
• Maladie oculaire à médiation immunitaire qui ne répond pas à actuel thérapie immunosuppressive.

Contre-indications à l'ipilimumab

Aucun n'a été rapporté [8].

Interactions pharmacologiques avec l'ipilimumab

Aucune étude formelle d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec l'ipilimumab.

Utilisation de l'ipilimumab dans des populations spécifiques.

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur l'ipilimumab chez la femme enceinte. L'ipilimumab ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus (catégorie C de grossesse) [1,8].

• On ne sait pas si l'ipilimumab est sécrété dans le lait maternel. En raison des effets indésirables possibles sur le bébé, il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou de prendre l'ipilimumab, en tenant compte de l'importance de l'ipilimumab pour la mère.
• La sécurité et l'efficacité de l'ipilimumab chez les enfants n'ont pas été établies.
• Dans les essais cliniques, aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été signalée entre les patients âgés (65 ans ou plus) et les patients plus jeunes (moins de 65 ans).
• Il n’existe aucune étude formelle de l’ipilimumab chez les patients rénal Des dépréciations ont été faites.
• Il n’existe aucune étude formelle de l’ipilimumab chez les patients hépatique Des dépréciations ont été faites.
• Le potentiel génotoxique de l'ipilimumab n'a pas été évalué.
• Aucune étude de fertilité n'a été menée avec l'ipilimumab.
• Les cancérigène Le potentiel de l'ipilimumab n'a pas été évalué dans des études à long terme chez l'animal.
• On ne sait pas si l’ipilimumab doit être utilisé avant ou après BRAF inhibiteur thérapie chez les patients adaptés aux deux traitements.

Surdosage avec ipilimumab

Aucune donnée n'est actuellement disponible sur le surdosage d'ipilimumab.