<\/span><\/h2>\nLa terapia adyuvante se define como un tratamiento administrado despu\u00e9s de la terapia inicial. En el caso de cut\u00e1neo<\/span> maligno<\/span> melanoma<\/span>, la terapia adyuvante es una forma de tratamiento considerada despu\u00e9s de una cirug\u00eda completa excisi\u00f3n<\/span> de melanoma (el tratamiento de primera l\u00ednea) [1].<\/p>\nLa inmunoterapia adyuvante est\u00e1 dirigida a eliminar residuos microsc\u00f3pico<\/span> c\u00e9lulas de melanoma a trav\u00e9s del sistema inmune, con la intenci\u00f3n de reducir el riesgo de futuros c\u00e1ncer<\/span> reaparici\u00f3n<\/span> y para mejorar la posibilidad general de cura [1].<\/p>\n\n<\/span>Melanoma primario<\/span><\/h5>\n<\/section>\n\n\n
\n
\n<\/div>\n
Melanoma de diseminaci\u00f3n superficial<\/p>\n
\n
\n<\/div>\n
Melanoma nodular<\/p>\n
\n
\n<\/div>\n
Melanoma acral<\/p>\n<\/p><\/div>\n<\/section>\n
<\/div>\n
<\/span>\u00bfQui\u00e9n usa las terapias adyuvantes?<\/span><\/h2>\nLas indicaciones para considerar las terapias adyuvantes para el melanoma cut\u00e1neo incluyen [1\u20133]:<\/p>\n
\n- Desfavorable localizado<\/span> enfermedad – melanoma de espesor intermedio (Espesor de Breslow<\/span> > 1 mm) con o sin patolog\u00eda adicional pron\u00f3stico<\/span> factores como ulceraci\u00f3n<\/span> o aumentado mit\u00f3tico<\/span> Velocidad<\/li>\n
- Etapa III metast\u00e1sico<\/span> melanoma (esto es cuando hay histol\u00f3gico<\/span> evidencia de melanoma en regional ganglio linf\u00e1tico<\/span>\/ s, en tr\u00e1nsito o sat\u00e9lite met\u00e1stasis<\/span>)<\/li>\n
- Melanoma localizado con alto riesgo de recurrencia local debido a m\u00e1rgenes de escisi\u00f3n inadecuados o perineural<\/span> invasi\u00f3n (tambi\u00e9n denominada neurotropismo<\/span>)<\/li>\n<\/ul>\n
\n
\n
\n
\n<\/div><\/div><\/div><\/div>\n
<\/span>\u00bfQu\u00e9 son las terapias adyuvantes para el melanoma?<\/span><\/h2>\nInmunoterapia y terapia dirigida contra el c\u00e1ncer contra el conductor mutaciones<\/span> han demostrado un beneficio en el melanoma metast\u00e1sico en estadio IV (cuando est\u00e1 distante met\u00e1stasis<\/span> han sido detectados). Tambi\u00e9n se informa que la terapia adyuvante reduce el riesgo relativo de recurrencia en un 40% en el melanoma metast\u00e1sico en estadio III con una reducci\u00f3n absoluta del 15-25% en el riesgo de recurrencia local y distante. Los datos generales de supervivencia a\u00fan no se informan para la inmunoterapia, pero se observan beneficios significativos de supervivencia general con dabrafenib y trametinib combinados con adyuvantes en BRAF<\/span>\u2013 Melanoma metast\u00e1sico en estadio III mutante.<\/p>\nLos resultados del tratamiento adyuvante se han publicado con inmunoterapia. terapia dirigida<\/span>o radioterapia<\/span> que ha sido otorgado hasta por un total de 12 meses.<\/p>\n<\/span>Inmunoterapia<\/span><\/h3>\nHay dos clases de inhibidores del punto de control inmunitario, a partir de 2019.<\/p>\n
\n- los citot\u00f3xico<\/span> T-linfocito<\/span>-prote\u00edna asociada 4 (CTLA4) anticuerpo<\/span>, ipilimumab (Yervoy\u00ae<\/sup>) [4].<\/li>\n
- Prote\u00edna de muerte celular programada 1 (PD1) anticuerpos<\/span>:\n
\n- \n
Nivolumab (Opdivo\u00ae<\/sup>) [4]<\/li>\n- \n
Pembrolizumab (Keytruda\u00ae<\/sup>) [5].<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\nInmunoterapias<\/span> se administran por infusi\u00f3n intravenosa cada tres semanas [4].<\/p>\n<\/span>Terapias dirigidas<\/span><\/h3>\nLas terapias dirigidas bloquean la v\u00eda de la prote\u00edna quinasa activada por mit\u00f3geno (MAP) [6].<\/p>\n
\n- Los inhibidores de BRAF incluyen dabrafenib, vemurafenib y encorafenib.<\/li>\n
- Los inhibidores de MEK incluyen trametinib, cobimetinib y binimetinib.<\/li>\n<\/ul>\n
Los inhibidores de BRAF se administran por v\u00eda oral dos veces al d\u00eda; una Inhibidor de MEK<\/span> generalmente se toma por v\u00eda oral una vez al d\u00eda [8]. Un inhibidor de BRAF y MEK generalmente se usan juntos en terapia combinada para limitar temprano tumor<\/span> resistencia a la terapia de agente \u00fanico [7].<\/p>\n<\/span>Terapia de radiaci\u00f3n<\/span><\/span><\/h3>\nEstereot\u00e1ctico<\/span> La radioterapia de haz externo se puede considerar despu\u00e9s de terap\u00e9utico<\/span> linfadenectom\u00eda<\/span> para reducir la tasa de nodal<\/span> recurrencia, particularmente cuando hay un extranodal<\/span> extensi\u00f3n del melanoma metast\u00e1sico [8,9].<\/p>\n<\/span>Cuales son los contraindicaciones<\/span> con terapias adyuvantes?<\/span><\/h2>\nPor lo general, a los pacientes con menor riesgo o melanoma localizado delgado no se les ofrecen actualmente terapias adyuvantes (enfermedad en estadio I \/ IIA) [1,2].<\/p>\n
Las contraindicaciones relativas para el uso de inmunoterapia incluyen:<\/p>\n
\n- Embarazo: debido a las preocupaciones sobre la posible p\u00e9rdida de la madre inmunol\u00f3gico <\/span>tolerancia al feto [10]<\/li>\n
- Una historia de mal control o descontrol autoinmune<\/span> enfermedad: la activaci\u00f3n del sistema inmune por inmunoterapia puede conducir a un empeoramiento de la condici\u00f3n autoinmune [11]<\/li>\n
- Organo trasplante<\/span> – ha habido informes aislados de rechazo r\u00e1pido del \u00f3rgano trasplantado cuando se han utilizado inhibidores del punto de control. La inmunoterapia a\u00fan puede considerarse en renal<\/span> trasplante<\/span> pacientes si tambi\u00e9n son di\u00e1lisis<\/span> candidatos [12]<\/li>\n
- Un grave o potencialmente mortal reacci\u00f3n adversa<\/span> a inmunoterapia previa [13].<\/li>\n<\/ul>\n
La terapia dirigida con inhibidores de BRAF es contraindicado<\/span> para pacientes sin el controlador BRAF V600 mutaci\u00f3n<\/span> [7].<\/p>\n<\/span>Que es neoadyuvante<\/span> \u00bfterapia?<\/span><\/h2>\nA diferencia de la terapia adyuvante, que se administra despu\u00e9s de la cirug\u00eda para eliminar el melanoma, la terapia neoadyuvante es un tratamiento de inducci\u00f3n<\/span> comenz\u00f3 antes de la escisi\u00f3n. Normalmente se usa cuando el primario<\/span> el melanoma no es resecable (es decir, es un tumor grande, el defecto de la escisi\u00f3n no se puede cerrar o la escisi\u00f3n ser\u00eda inaceptable cosm\u00e9ticamente) o cuando cualquier ganglio o visceral<\/span> Las met\u00e1stasis de melanoma son demasiado voluminosas para eliminarlas de manera segura. La intenci\u00f3n de la terapia neoadyuvante es reducir el tama\u00f1o del tumor para permitir que la cirug\u00eda tenga lugar [14].<\/p>\n\n
\n
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\n<\/div><\/div><\/div><\/div>\n
<\/span>\u00bfCu\u00e1les son los beneficios de la terapia adyuvante para el melanoma metast\u00e1sico en estadio III?<\/span><\/h2>\nLos primeros resultados de los programas de investigaci\u00f3n cl\u00ednica est\u00e1n demostrando beneficios consistentes y cl\u00ednicamente significativos de las terapias e inmunoterapias dirigidas en el melanoma metast\u00e1sico en etapa III cuando el melanoma se ha resecado por completo.<\/p>\n
<\/span>Inmunoterapia<\/span><\/h3>\nLos datos iniciales de investigaci\u00f3n sobre la inmunoterapia con ipilimumab en el melanoma metast\u00e1sico en estadio III incluyeron dos estudios principales. La probabilidad de supervivencia general a los 5 a\u00f1os mejor\u00f3 en un 28%, y el riesgo de recurrencia de melanoma metast\u00e1sico a los 5 a\u00f1os mejor\u00f3 en un 24% en aquellos asignados al azar a ipilimumab en comparaci\u00f3n con placebo<\/span> [15].<\/p>\n\n- En el ensayo CheckMate 238, la supervivencia libre de recurrencia se redujo en un 35% en aquellos asignados al azar para recibir nivolumab en comparaci\u00f3n con ipilimumab con reducci\u00f3n grave eventos adversos<\/span> [4].<\/li>\n
- En el estudio KEYNOTE-054, los pacientes asignados al azar a pembrolizumab tuvieron una reducci\u00f3n del 43% en el riesgo de recurrencia o muerte en comparaci\u00f3n con el placebo. [5].<\/li>\n<\/ul>\n
<\/span>Terapia dirigida<\/span><\/h3>\nEstudios sobre inhibidores de BRAF y BRAF \/ MEK dual inhibici\u00f3n<\/span> para pacientes con melanoma metast\u00e1sico en estadio III se realizaron antes de los estudios de inmunoterapia. Los resultados clave se enumeran a continuaci\u00f3n. Se demostr\u00f3 una mejora constante en la supervivencia general (SG) de los pacientes con el uso de la inhibici\u00f3n de un solo agente MEK \/ BRAF en comparaci\u00f3n con el placebo. Este beneficio se increment\u00f3 con la doble inhibici\u00f3n [7,16]. Debido a los efectos adversos de la terapia dirigida, uno de los componentes puede necesitar ser detenido [17].<\/p>\n\n\n\nInhibidor<\/strong><\/td>\nCR + PR%<\/strong><\/td>\nMediana PFS, mediana OS<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n\n| \n Vemurafenib [18]<\/td>\n | 53%<\/td>\n | 6,9 meses, 13,6 meses<\/td>\n<\/tr>\n | \n| \n Dabrafenib [19]<\/td>\n | 50%<\/td>\n | 6.7 meses, 18 meses<\/td>\n<\/tr>\n | \n| \n Trametinib [20]<\/td>\n | 22%<\/td>\n | 4.8 meses (solo PFS)<\/td>\n<\/tr>\n | \n| Dabrafenib + trametinib [7]<\/td>\n | 67%<\/td>\n | 11 meses, 25,1 meses<\/td>\n<\/tr>\n | \n| Dabrafenib + trametinib versus vemurafenib [16]<\/td>\n | 64%<\/td>\n | 12,6 meses, 25,6 meses<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n CR: respuesta completa; PR: respuesta parcial; CR + PR%: porcentaje de pacientes con una respuesta parcial o completa; SLP: supervivencia libre de progresi\u00f3n; OS: supervivencia general<\/span><\/p>\n<\/span>Radioterapia adyuvante<\/span><\/h3>\nLocal controlar<\/span> del melanoma maligno puede mejorarse con radioterapia adyuvante si el riesgo de recurrencia local sigue siendo inaceptablemente alto despu\u00e9s de la escisi\u00f3n quir\u00fargica, como con:<\/p>\n\n- Inadecuado escisi\u00f3n amplia<\/span> m\u00e1rgenes, a menudo debido a restricciones anat\u00f3micas o cosm\u00e9ticas alrededor del ojo \/conjuntiva<\/span>, nariz, labios u orejas [21]<\/li>\n
- Lesiones satelitales<\/li>\n
- Neurotropismo (invasi\u00f3n perineural) en histolog\u00eda<\/span> [8,9]<\/li>\n
- \nDesmopl\u00e1stico<\/span> melanoma, debido a su tendencia a la recurrencia local.<\/li>\n<\/ul>\n
Aunque los ensayos controlados aleatorios no han evaluado el beneficio de la radioterapia adyuvante, varias grandes cohortes observacionales han informado resultados positivos con una mejora del 50-85% en el riesgo de recurrencia local. Tambi\u00e9n se observ\u00f3 evidencia posible de disminuci\u00f3n de la recurrencia ganglionar [22\u201324].<\/p>\n El local inflamatorio<\/span> Los efectos resultantes de la radioterapia pueden proporcionar un impulso sin\u00e9rgico al eficacia<\/span> de inmunoterapia [25,26]. Se est\u00e1n realizando m\u00e1s investigaciones para evaluar sus beneficios. [27,28].<\/p>\n<\/span>\u00bfCu\u00e1les son las desventajas de las terapias adyuvantes?<\/span><\/h2>\nLos beneficios comparativos de la inmunoterapia con los tratamientos tradicionales. quimioterapia<\/span> han cambiado el juego para el tratamiento del melanoma metast\u00e1sico en algunos pacientes. Sin embargo, en muchos pacientes, el melanoma no responde a la inmunoterapia o solo responde parcialmente. Adem\u00e1s, las terapias dirigidas solo est\u00e1n indicadas para aquellos cuyo melanoma lleva la mutaci\u00f3n del controlador BRAF V600 (aproximadamente 40-50% de melanoma cut\u00e1neo) [29].<\/p>\nTodav\u00eda hay preguntas por responder sobre la terapia adyuvante para el melanoma.<\/p>\n \n- \u00bfLa inmunoterapia adyuvante mejora la supervivencia general de los pacientes con melanoma metast\u00e1sico en estadio III?<\/li>\n
- \u00bfEs mejor administrar inmunoterapia adyuvante para el melanoma metast\u00e1sico en estadio III o esperar hasta que se desarrolle la enfermedad del melanoma metast\u00e1sico en estadio IV?<\/li>\n
- Si un paciente tiene una mutaci\u00f3n BRAF V600, \u00bfdeber\u00edamos usar primero terapia dirigida o inmunoterapia?<\/li>\n
- \u00bfLa inmunoterapia adyuvante o la terapia dirigida reducir\u00edan el riesgo de la enfermedad si se usan en una etapa temprana del melanoma? Actualmente, un estudio est\u00e1 reclutando participantes para responder esta pregunta en el melanoma en etapa IIB-C (2019).<\/li>\n<\/ul>\n
<\/span>\u00bfCu\u00e1les son los efectos secundarios y los riesgos de las terapias adyuvantes?<\/span><\/h2>\nLos tratamientos adyuvantes generalmente se toleran bien con una comparaci\u00f3n a corto plazo mayor toxicidad<\/span> con inhibici\u00f3n combinada BRAF \/ MEK en comparaci\u00f3n con la inmunoterapia; Sin embargo, existe un riesgo de toxicidad permanente con la inmunoterapia adyuvante.<\/p>\n<\/span>Efectos secundarios de la inmunoterapia.<\/span><\/h3>\nLa inmunoterapia puede provocar efectos secundarios debido a la activaci\u00f3n inmune. [13,30]. Las tasas descritas a continuaci\u00f3n son para los inhibidores de PD-1 (nivolumab y pembrolizumab); Los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario suelen ser m\u00e1s frecuentes con la inhibici\u00f3n de CTLA-4 (ipilimumab).<\/p>\n \n- Fatiga en ~ 25% con un inhibidor de PD-1<\/li>\n
- Piel: prurito<\/span>, dermatitis<\/span>o vitiligo en ~ 34%<\/li>\n
- Tracto gastrointestinal: colitis<\/span> causando diarrea en 13% (el riesgo es mayor con la combinaci\u00f3n de ipilimumab y nivolumab)<\/li>\n
- Tiroides disfunci\u00f3n<\/span>: hipertiroidismo<\/span> o hipotiroidismo<\/span> en ~ 10%<\/li>\n
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