Principales données probantes issues des essais cliniques sur le sonidegib

introduction

En juillet 2015, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé le sonidégib (Odomzo^®; Novartis, New Jersey, USA) pour le traitement des patients adultes atteints d'une maladie localement avancée basal cellule carcinome (BCC)

La Commission européenne a approuvé l'utilisation du sonidégib pour le carcinome basocellulaire en août 2015. En juin 2016, le sonidégib a obtenu une autorisation de mise sur le marché en Suisse pour le traitement des adultes atteints d'un carcinome basocellulaire avancé. Le médicament est également approuvé en Australie, mais n'est pas encore disponible en Nouvelle-Zélande.

Le sonidégib est un inhibiteur de la voie Hedgehog. Il se lie et inhibe Smoothened, une protéine transmembranaire impliquée dans la transduction du signal Hedgehog, qui joue un rôle essentiel dans le maintien des cellules souches et la réparation des tissus.

Sonidégib est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome basocellulaire (CBC) localement avancé qui a récidivé après une intervention chirurgicale ou radiothérapie, ou ceux qui ne sont pas candidats à la chirurgie ou à la radiothérapie.

Expérience dans les essais cliniques avec le sonidégib

• L'approbation de la FDA s'appuie sur une étude pivot de phase II (essai BOLT), un centre international multicentrique, en double aveugle, essai randomisé, à deux bras, non comparatif chez des patients atteints d'un CBC localement avancé qui ne se prêtent pas à un traitement local ou métastatique carcinome basocellulaire.
• Les patients ont été randomisés (2:1) pour recevoir 800 mg de sonidigib (n = 151) ou 200 mg (n = 79) par voie orale, une fois par jour, jusqu'à progression de la maladie ou intolérance. toxicité.
• Randomisation stratifié par stade de la maladie (localement avancé ou métastatique), CBC localement avancé histologie (agressif ou non agressif) et la région géographique.
• Les patients atteints de CBC localement avancé traités par sonidégib 200 mg (n = 66) ont été suivis pendant au moins 12 mois, sauf arrêt plus précoce.
• Le taux de réponse objectif était de 58% (intervalle de confiance 95% : 45-70) composé de 5% (n = 3) réponses complètes et de 53% (n = 35) réponses partielles.
• Une analyse de sensibilité prédéfinie qui utilise une définition alternative pour une réponse complète, définie comme au moins une réponse partielle selon Résonance magnétique et/ou photographie et sans preuve de tumeur dans biopsie résiduel blessure, a produit un taux de réponse complet de 20%.
• Parmi les 38 patients avec une réponse objective, 31 patients (82%) ont une réponse continue allant d'au moins 1,9 à 18,6 mois.
• La durée médiane de réponse n’a pas été atteinte.
• Il n'y avait aucune preuve d'une amélioration du taux de réponse objective chez les patients atteints d'HCC localement avancée randomisés pour recevoir 800 mg de sonidégib par jour et suivis pendant au moins 12 mois.
• Chimiothérapie dont dacarbazine 1000 mg/m² toutes les 3 semaines ou association carboplatine ASC (aire sous courbe) 6 toutes les 3 semaines plus paclitaxel 175 mg/m² toutes les 3 semaines
• Les primaire Le critère d'évaluation était le taux de réponse objective (ORR), défini comme la proportion de patients présentant une réponse tumorale complète ou partielle confirmée, ou un rétrécissement, tel que mesuré par un comité central d'examen.
• L'évaluation de la réponse tumorale était basée sur une évaluation composite intégrant des mesures tumorales obtenues par des évaluations radiographiques des lésions cibles (selon RECIST 1.1 ou mRECIST), des photographies cliniques numériques et histopathologie avis (via punch biopsies)
• Toutes les modalités utilisées doivent avoir démontré l'absence de tumeur pour obtenir une évaluation composite de la réponse complète.
• La durée de la réponse, déterminée par un examen central en aveugle, était un critère de jugement secondaire clé.

Effets indésirables: expérience en essais cliniques

• Réaction indésirable Les taux observés dans les essais cliniques d'un médicament peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique, car les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables.
• La fréquence des événements indésirables fréquents était plus élevée chez les patients traités par sonidégib 800 mg que par 200 mg.
• Les tableaux 1 et 2 reflètent événements indésirables chez > 10% de patients exposés à 200 mg de sonidégib par jour (79 patients atteints de CBC localement avancé [n = 66] ou de CBC métastatique [13])
• Les patients ont été suivis pendant au moins 18 mois.
• La durée médiane du traitement était de 11,0 mois (plage de 1,3 à 33,5 mois).

Appareil locomoteur et tissu conjonctif troubles

• 54% Spasmes musculaires (3% Grade 3)
• Myalgie (douleurs musculaires) 19% (0)
• Douleurs musculo-squelettiques 32 (1%)

Peau et sous-cutanée troubles tissulaires

• Alopécie 53% (0 niveau 3)
• Prurit 10% (0)

Troubles du système nerveux

• Dysgueusie (goût anormal) 46% (0 grade 3)
• Céphalée 15% (1%)

Réactions sur le site d'administration

• 14% Douleur (1% Grade 3)

Problèmes gastro-intestinaux

• Nausée 39% (1% niveau 3)
• Diarrhée 32% (1%)
• Douleur abdominale 18% (0)
• Vomissements 11% (1%)

Métabolisme et l'alimentation

• Diminution de l'appétit 23% (1% Grade 3)

Anomalies clés en laboratoire

• Augmenté sérum créatine kinase (muscle enzyme) 61% (8% niveaux 3 à 4)
• Hyperglycémie 51% (4%)
• Augmenté alanine aminotransférase 43% (13%)
• Augmenté aspartate aminotransférase 19% (4%)
• Augmentation de l'amylase 16% (1%)
• Anémie 32% (0)
• Lymphopénie (réduit lymphocytes) 28% (3%)

Suivi à long terme : expérience dans les essais cliniques

• Le sonidégib a montré une activité antitumorale continue sans nouveaux problèmes de sécurité chez les patients atteints d'un carcinome basocellulaire avancé, selon les résultats d'un suivi de 30 mois de l'essai pivot BOLT présenté lors de la réunion annuelle 2016 de l'ASCO.
• Le principal critère de jugement était le taux de réponse objective.
• Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la durée de la réponse, la réponse complète, la survie sans progression, la survie globale et la sécurité.
• À 30 mois de suivi, les patients atteints de CBC localement avancé présentaient un taux de réponse objective de 56% et 45% aux 2 doses de l'étude de 200 mg et 800 mg de sonidégib, respectivement.
• Parmi les patients atteints de CBC métastatique, les taux de réponse objective aux doses les plus faibles et les plus élevées étaient respectivement de 8% et 17%.
• Dans le groupe localement avancé, le taux de réponse complète était de 5%, le taux de réponse partielle était de 52% et le taux de maladie stable était de 35%.
• La durée médiane de réponse était de 26,1 mois, la survie médiane sans progression était de 22,1 mois et le taux de survie globale à 2 ans était de 93% (CI 95%, 80-98).
• Chez les patients atteints de CBC métastatique traités avec la dose de 200 mg, il n'y a pas eu de réponse complète, le taux de réponse partielle était de 8%, le taux de maladie stable était de 85% et le taux de réponse partielle était de 8%, le taux de maladie stable était de 85% et le progressive la maladie était 0.
• La durée médiane de réponse était de 24 mois, la survie médiane sans progression était de 13,1 mois (IC 95%, 5,6-33,1) et le taux de survie globale à 2 ans était de 69% (IC 95%, 31-89).
• Tous les patients recevant la dose de 800 mg et 97,51 TP1T des patients recevant la dose de 200 mg ont présenté au moins 1 événement indésirable.
• Les taux d'événements indésirables de grade 3/4 (43% contre 64%) et d'événements indésirables graves (20% contre 39%) étaient inférieurs avec la dose de 200 mg par rapport à la dose de 800 mg.
• Parmi les 79 patients ayant reçu 200 mg de sonidégib, les événements indésirables les plus fréquents, tous grades confondus, étaient les spasmes musculaires (54%), l'alopécie (49%), la dysgueusie (44%), les nausées (39%), la diarrhée (32%) et la perte de poids ( 30%).
• Les événements indésirables de grade 3/4 les plus courants étaient une augmentation de la créatinine kinase (7%), une diminution du poids (5%) et des spasmes musculaires (3%).

Orientations futures du sonidégib

• Le Sonidégib a prouvé efficacité dans le traitement du carcinome basocellulaire non résécable localement avancé et métastatique.
• Les toxicités identifiées sont gérables et réversibles après l'arrêt du traitement.
• Cependant, le sonidégib n'a pas encore été comparé à d'autres traitements inhibiteurs de la voie Hedgehog approuvés pour le carcinome basocellulaire, tels que le vismodegib.
• Selon les résultats présentés lors du congrès annuel de l'ASCO 2016, un vaste essai (essai STEVIE ; n = 1 215) a confirmé les bénéfices du vismodegib pour le carcinome basocellulaire.
• Le profil risque-bénéfice acceptable du sonidégib, ainsi que le manque d'options de traitement, font du sonidégib une option émergente pour le traitement des adultes atteints de CBC localement avancé qui ont récidivé après une intervention chirurgicale ou une radiothérapie, ou chez ceux qui n'y sont pas candidats. chirurgie ou radiothérapie. thérapie.
• L'approbation continue du sonidégib pour le traitement du carcinome basocellulaire dépendra de la vérification du bénéfice clinique dans les essais de confirmation.