introduction
Pembrolizumab (Keytruda®) est un humanisé hautement sélectif monoclonal anticorps dirigé contre la mort cellulaire programmée 1 (PD-1) destinataire dans Cellules T. Le médicament bloque le récepteur PD-1, empêchant ainsi la formation de complexes programmés de ligand de mort cellulaire 1 (PD-L1). Ce mécanisme provoque l'activation de Cellule T réponses immunitaires médiées contre tumeur cellules.
Le 4 septembre 2014, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé le pembrolizumab comme thérapie innovante pour le traitement métastatique mélanome, sur la base des taux de réponse démontrés dans les données d'essais cliniques de 173 patients atteints de mélanome dans une cohorte de l'étude KEYNOTE-001.
Depuis lors, les résultats de deux autres essais cliniques (KEYNOTE-002 et KEYNOTE-006) ont continué de montrer l'intérêt du pembrolizumab pour le traitement du mélanome avancé, non résécable ou métastatique.
Le pembrolizumab est désormais homologué pour le traitement du mélanome avancé (métastatique ou non résécable) dans de nombreux pays à travers le monde, notamment en Europe, au Royaume-Uni et en Nouvelle-Zélande.
Mélanome métastatique
Mélanome métastatique sous-cutané
Mélanome métastatique
L'étude KEYNOTE-001
- Les efficacité du pembrolizumab a été étudié dans un centre multicentrique, ouvert, étude de dose comparative randomisée (1: 1) de phase 1b.
- Les principaux critères d'éligibilité étaient un mélanome non résécable ou métastatique avec progression de la maladie et réfractaire au traitement avec deux doses ou plus d'ipilimumab (3 mg / kg ou plus) et, si BRAF V600 mutation-positif, un BRAF ou Inhibiteur de MEKet progression de la maladie dans les 24 semaines suivant la dernière dose d'ipilimumab.
- Les patients ont été randomisés pour recevoir 2 mg / kg n = 89 ou 10 mg / kg n = 84 pembrolizumab toutes les 3 semaines jusqu'à ce qu'ils soient inacceptables. toxicité ou progression de la maladie qui était symptomatique.
- L'évaluation de l'état tumoral a été réalisée 12 semaines après la première dose de pembrolizumab et toutes les 12 semaines par la suite.
- Les principales mesures des résultats d'efficacité étaient la durée de la réponse et le taux de réponse global confirmé (ORR) selon les critères d'évaluation de la réponse dans Solide Tumeurs (RECIST 1.1) évaluées par une revue centrale indépendante en aveugle.
- L'ORR était de 24% (IC 95%: 15-34) dans le bras à 2 mg / kg, consistant en une réponse complète et 20 réponses partielles.
- Parmi les 21 patients avec une réponse objective, trois (14%) ont eu une progression de la maladie à 2,8, 2,9 et 8,2 mois, respectivement, après la réponse initiale.
- La durée de la réponse chez les 18 patients restants (86%) variait de 1,4 à 8,5 mois et comprenait huit patients avec des réponses continues de 6 mois ou plus.
- Des résultats ORR similaires ont été observés dans le bras 10 mg / kg.
- Le taux de réponse ne différait pas significativement entre les patients qui avaient reçu un traitement antérieur par ipilimumab et ceux qui n'en avaient pas reçu.
- Le tableau 1 présente Effets indésirables identifié à partir de l'analyse de 89 patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique qui ont reçu 2 mg / kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines.
- La durée médiane d'exposition au pembrolizumab était de 6,2 mois (intervalle: 1 jour à 15,3 mois) avec une médiane de neuf doses (intervalle: 1–23).
- Le pembrolizumab a été arrêté chez 6% des 89 patients en raison d'effets indésirables.
Tableau 1. Effets indésirables liés au médicament survenus chez> 10% des patients de KEYNOTE-001
| Pembrolizumab 2 mg / kg toutes les 3 semaines (n = 89) | ||
|---|---|---|
| Réaction indésirable | Toutes les évaluations (%) | Grade 3 (%) |
| Troubles généraux et conditions administratives du site | ||
| Fatigue | 47 | 7 7 |
| Périphérique œdème | 17 | 1 |
| Du froid | 14 | 0 0 |
| Pyrexia | 11 | 0 0 |
| Problèmes gastro-intestinaux | ||
| La diarrhée | 20 | 0 0 |
| La nausée | 30 | 0 0 |
| Douleur abdominale | 12 | 0 0 |
| Troubles respiratoires | ||
| Toux | 30 | 1 |
| Dyspnée | 18 années | 2 |
| Problèmes dermatologiques | ||
| Éruption | 29 | 0 0 |
| Prurit | 30 | 0 0 |
| Le vitiligo | 11 | 0 0 |
| Appareil locomoteur troubles | ||
| Arthralgie | 20 | 0 0 |
| Myalgie | 14 | 1 |
| Mal de dos | 12 | 1 |
| Troubles du système nerveux | ||
| Mal de tête | seize | 0 0 |
| Vertiges | 11 | 0 0 |
| La fonction hépatique | ||
| Augmenté AST | 24 | 2 |
AST: aspartate transaminase
L'étude KEYNOTE-002
Efficacité
- KEYNOTE-002 était une étude de phase II qui a évalué l'efficacité et l'innocuité de deux doses de pembrolizumab par rapport au choix de l'investigateur. chimiothérapie chez les patients atteints de mélanome réfractaire à l'ipilimumab.
- Les patients avaient histologiquement ou mélanome non résécable de stade III ou IV confirmé qui a évolué dans les 24 semaines après la dernière dose d'ipilimumab (minimum deux doses, 3 mg / kg une fois toutes les 3 semaines) et / ou qui avait reçu un traitement antérieur avec des inhibiteurs BRAF ou MEK, ou les deux (si mutant positif).
- Les patients ont été randomisés (1: 1: 1) pour recevoir du pembrolizumab par voie intraveineuse à 2 mg / kg ou 10 mg / kg toutes les 3 semaines ou une chimiothérapie choisie par l'investigateur (paclitaxel plus carboplatine, paclitaxel, carboplatine, dacarbazine ou témozolomide oral).
- Des évaluations des tumeurs ont été effectuées avant de commencer le traitement de l'étude (base), à la semaine 12, toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 48, puis toutes les 12 semaines par la suite.
- Les primaire le point final était la survie sans progression, le temps de randomisation la première progression de la maladie documentée par RECIST v1.1 par une revue centrale indépendante, ou le décès de toute cause, selon la première éventualité.
- Les résultats sont résumés dans le tableau 2.
Tableau 2. Résumé des paramètres d'efficacité de KEYNOTE-002.
| Pembrolizumab 2 mg / kg (n = 180) | Pembrolizumab 10 mg / kg (n = 181) | Chimiothérapie contrôle (n = 179) | |
|---|---|---|---|
| Survie sans progression (% de patients) évaluée par RECIST v1.1 par la revue de l'investigateur | |||
| Pas de progression à 6 mois. | 3326 | 45% (37-52) | 15% (10-21) |
| Pas de progression à 9 mois. | 32% (25–40) | 36% (29–44) | 10% (6–15) |
| Survie sans progression (% de patients) évaluée par RECIST v1.1 modifié par une revue centrale indépendante | |||
| Pas de progression à 6 mois. | 43% (35–50) | 48% (40–55) | 17% (12-23) |
| Pas de progression à 9 mois. | 35% (27–43) | 38% (30–46) | 10% (6-16) |
| Meilleure réponse globale (nombre de patients) évaluée par RECIST v1.1 par une revue centrale indépendante | |||
| Réponse complète | 4 (2%) | 5 (3%) | 0 0 |
| Réponse partielle | 34 (19%) | 41 (23%) | 8 (4%) |
| Progressive maladie | 84 (47%) | 86 (48%) | 111 (62%) |
RECIST, Critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides
Evènements indésirables
- Les incidence des principaux événements indésirables liés au médicament KEYNOTE-002 grades 3-4 chez les patients traités par chimiothérapie par rapport à ceux traités par pembrolizumab.
- Les événements indésirables les plus courants liés au traitement de chimiothérapie ont été alopécie, anémie, diminution de l'appétit, fatigue, nausées et vomissements.
- Les événements indésirables liés au traitement les plus fréquents avec le pembrolizumab étaient les éruptions cutanées, les démangeaisons et la diarrhée.
- Le tableau 3 est un résumé des événements indésirables dans KEYNOTE-002.
Tableau 3. Résumé des événements indésirables - KEYNOTE-002
| Événement indésirable | Pembrolizumab 2 mg / kg (n = 178) | Pembrolizumab 10 mg / kg (n = 179) | Contrôle de chimiothérapie (n = 171) | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1re et 2e années | 3e année | Niveau 4 | 1re et 2e années | 3e année | Niveau 4 | 1re et 2e années | 3e année | Niveau 4 | |
| Fatigue | 38 (21%) | 2 (1%) | 0 0 | 51 (28% | 1 (<1%) | 0 0 | 54 (32%) | 8 (5%) | 0 0 |
| Prurit | 37 (21%) | 0 0 | 0 0 | 42 (23%) | 0 0 | 0 0 | 6 (4%) | 0 0 | 0 0 |
| La nausée | 8 (4%) | 0 0 | 0 0 | 15 (8%) | 1 (<1%) | 0 0 | 52 (30%) | 3 (2%) | 1 (<1%) |
| Diminution de l'appétit | 8 (4%) | 0 0 | 0 0 | 15 (8%) | 2 (1%) | 0 0 | 26 (15%) | 0 0 | 0 0 |
| Anémie | 4 (2%) | 1 (<1%) | 0 0 | 7 (4%) | 0 0 | 0 0 | 26 (15%) | 9 (5%) | 0 0 |
| Éruption | 21 (12%) | 0 0 | 0 0 | 18 (10%) | 0 0 | 0 0 | 8 (5%) | 0 0 | 0 0 |
| Alopécie | 5 (3%) | 0 0 | 0 0 | 1 (<1%) | 0 0 | 0 0 | 24 (20%) | 1 (<1%) | 0 0 |
| Vomissement | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 0 | 9 (5%) | 1 (<1%) | 0 0 | 22 (13%) | 3 (2%) | 1 (<1%) |
| Arthralgie | 12 (7%) | 1 (<1%) | 0 0 | 10 (6%) | 1 (<1%) | 0 0 | 8 (5%) | 1 (<1%) | 0 0 |
| Myalgie | 7 (4%) | 2 (1%) | 0 0 | 7 7 | 0 0 | 0 0 | 9 (5%) | 1 (<1%) | 0 0 |
| La diarrhée | 15 (8%) | 0 0 | 0 0 | 17 (9%) | 2 (1%) | 0 0 | 11 (6%) | 3 (2%) | 0 0 |
| Neutropénie | 1 (<1%) | 0 0 | 0 0 | 1 (<1%) | 0 0 | 0 0 | 8 (5%) | 4 (2%) | 2 (1%) |
| Leukopenia | 0 0 | 0 0 | 0 0 | 0 0 | 0 0 | 0 0 | 8 (5%) | 4 (2%) | 2 (1%) |
Qualité de vie liée à la santé
- La qualité de vie liée à la santé (HRQL) a été évaluée à l'aide des scores Global Health Status (GHS) / HRQL de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement des Cancer Questionnaire sur la qualité de vie - Core 30 (EORTC QLQ-C30) au début de l'étude, aux semaines 3, 6, 12, 24 et 36, à l'interruption du traitement et pendant le suivi de sécurité.
- Le HRQL a été maintenu dans une plus grande mesure avec le pembrolizumab par rapport à la chimiothérapie, avec moins de patients traités par le pembrolizumab présentant une détérioration du SGH à la semaine 12 (31.8% pembrolizumab 2 mg / kg, 26.6% pour 10 mg / kg et 38.3% pour chimiothérapie).
- Les résultats sont résumés dans le tableau 4.
- En plus du score GHS / HRQoL, les patients dans les deux bras pembrolizumab présentaient des variations de score longitudinal toujours plus petites de la ligne de base à la semaine 12 à toutes les échelles fonctionnelles, y compris les fonctions physiques, cognitives, sociales et émotionnelles, et à l'échelle. Les symptômes comprennent la fatigue, les nausées / vomissements, la douleur, la dyspnée, l'insomnie, la perte d'appétit, la constipation et la diarrhée.
Tableau 4. Changement de la valeur initiale à la semaine 12 du score SGH de l'EORTC QLQ-C30 dans KEYNOTE-002
| Bras de traitement | Base | Semaine 12 | Variation par rapport à la moyenne des moindres carrés au départ (IC 95%) | ||
|---|---|---|---|---|---|
| Nord | Moyenne ± ET | Nord | Moyenne ± ET | ||
Pembrolizumab 2 mg / kg Q3W | 169 | 66,2 ± 22,1 | 120 | 66,3 ± 23,0 | −2,6 (−6,2 à 1,0)ongle |
Pembrolizumab 10 mg / kg Q3W | 168 | 62,9 ± 23,6 | 132 | 64,3 ± 22,8 | -2,6 (−6,0 à 0,9)ongle |
Chimiothérapie | 155 | 64,0 ± 21,9 | 108 | 59,0 ± 23,2 | −9,1 (−12,9 t −5,4) |
ongle P = 0,01 par rapport à la chimiothérapie.
L'étude KEYNOTE-006
Efficacité
- L'étude de phase III KEYNOTE-006 a montré plus haute Survie globale et sans progression du pembrolizumab par rapport à l'ipilimumab chez les patients atteints d'un mélanome avancé.
- 834 patients atteints de mélanome avancé ont été recrutés et randomisés pour recevoir du pembrolizumab par voie intraveineuse toutes les 2 semaines (n = 279), par voie intraveineuse ou toutes les 3 semaines (n = 277), ou de l'ipilimumab par voie intraveineuse toutes les 3 semaines (n = 278).
- Le suivi médian était de 22,9 mois.
- Les taux de survie sans progression à 6 mois estimés étaient de 47,3% pour les patients qui ont reçu du pembrolizumab toutes les 2 semaines, 46,4% pour ceux qui ont reçu du pembrolizumab toutes les 3 semaines et de 26,5% pour ceux qui ont reçu de l'ipilimumab.
- Les estimations de la survie globale à un an étaient de 74,1% pour les patients ayant reçu du pembrolizumab toutes les 2 semaines (rapport de risque de décès par rapport au groupe ipilimumab, 0,63; 95% IC: 0,47–0, 83; p <0,0005), 68,4% pour ceux qui ont reçu du pembrolizumab toutes les 3 semaines (rapport du risque de décès par rapport au groupe ipilimumab, 0,69, 95% IC: 0,52 à 0,90; p = 0,0036) et 58,2% pour ceux qui ont reçu de l'ipilimumab.
- Le taux de survie globale à 24 mois était de 55% dans le groupe de 2 semaines, 55% dans le groupe de 3 semaines et 43% dans le groupe ipilimumab.
Qualité de vie liée à la santé
- La principale évaluation des résultats liés au patient dans KEYNOTE-006 était le changement du score de la ligne de base à la semaine 12 sur le score EORTC QLQ-C30 GHS / HRQoL entre les bras de traitement, en utilisant l'analyse de données longitudinales restreintes.
- De la ligne de base à la semaine 12, les scores GHS / HRQoL étaient mieux maintenus avec le pembrolizumab qu'avec l'ipilimumab (diminution de −1,9 et −2,5 pour le pembrolizumab vs −10,0 pour l'ipilimumab; p <0,001 pour chaque pembrolizumab vs bras ipilimumab; voir Tableau 5).
- Moins de patients traités par pembrolizumab ont connu une détérioration du SGH à la semaine 12 (31% pour le pembrolizumab toutes les 2 semaines; 29% pour le pembrolizumab toutes les 3 semaines et 44% pour l'ipilimumab), avec des tendances similaires observées pour le fonctionnement individuel et les échelles de symptômes.
Tableau 5. Changement entre le niveau de référence et la semaine 12 du score SGH de l'EORTC QLQ-C30 - KEYNOTE-006
| Traitement | Nord | Base | Semaine 12 | Changement par rapport à la référence | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Moitié de) | Nord | Moitié de) | LS moyenne (IC 95%) | |||
| Pembrolizumab 10 mg / kg Q2W | 239 | 71,4 (20,4) | 172 | 71,1 (19,3) | −1,9 (−4,86 à 1,01) | |
| Pembrolizumab 10 mg / kg Q3W | 230 | 70,5 (21,9) | 188 | 69,5 (22,3) | −2,5 (−5,32 à 0,37) | |
| Ipilimumab | 213 | 67,4 (24,0) | 149 | 64,3 (25,8) | −10,0 (−13,16 à −6,85) | |
IC, intervalle de confiance; EORTC QLQ-C30, Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer Questionnaire sur la qualité de vie - Core 30; SGH, état de santé mondial; LS, moindres carrés; Q2W, toutes les 2 semaines; Q3W, toutes les 3 semaines; SD, écart type
Evènements indésirables
- Dans KEYNOTE-006, les événements indésirables liés au traitement les plus courants de tout grade survenus dans les groupes pembrolizumab étaient la fatigue (20,9% dans le groupe 2 semaines et 19,1% dans le groupe 3 semaines), la diarrhée (16,9% et 14.4%, respectivement), éruption cutanée (14.7% et 13.4%, respectivement) et démangeaisons (14.4% et 14.1%, respectivement).
- Pour l'ipilimumab, les événements indésirables les plus fréquents ont été le prurit (25,4%), la diarrhée (22,7%), la fatigue (15,2%) et les éruptions cutanées (14,5%).
Conclusions
- Les résultats des essais KEYNOTE-001, KEYSTONE-002 et KEYSTONE-006 font du pembrolizumab une nouvelle norme de soins pour le mélanome et soutiennent une approbation accélérée par la FDA américaine. Etats-Unis Pour l'utilisation du pembrolizumab chez les patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique dont la maladie a évolué après l'ipilimumab et, si BRAF V600 mutant positif, a Inhibiteur de BRAF.
- Le HRQL était mieux maintenu avec le pembrolizumab qu'avec la chimiothérapie (KEYNOTE-002) ou l'ipilimumab (KEYNOTE-006), ce qui soutient davantage l'utilisation du pembrolizumab chez les patients atteints d'un mélanome réfractaire à l'ipilimumab.
- Dans l'ensemble, la combinaison d'une longue survie sans progression et d'une survie globale, d'une incidence plus faible de toxicité de haut grade et d'une meilleure HRQL fournie par le pembrolizumab par rapport à l'ipilimumab ou à la chimiothérapie, soutient l'utilisation de ce médicament comme norme de soins pour les patients atteints de mélanome avancé
Les fiches techniques approuvées par la Nouvelle-Zélande sont la source officielle d'informations pour ces médicaments sur ordonnance, y compris les utilisations approuvées et les informations sur les risques. Voir la fiche technique individuelle de la Nouvelle-Zélande sur le site Web de Medsafe.
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