Ir para o conteúdo principal

Principais evidências de ensaios clínicos para pembrolizumabe

Introdução

Pembrolizumabe (Keytruda®) é um humanizado altamente seletivo monoclonal anticorpo dirigido contra a morte celular programada 1 (PD-1) receptor no Células T. A droga bloqueia o receptor PD-1, evitando assim a formação de complexos do ligante 1 de morte celular programada (PD-L1). Este mecanismo provoca a ativação de Célula T respostas imunológicas mediadas contra tumor células.

Em 4 de setembro de 2014, a Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos aprovou o pembrolizumabe como uma terapia inovadora para o tratamento de metastático melanoma, com base nas taxas de resposta demonstradas em dados de ensaios clínicos de 173 pacientes com melanoma em uma coorte do estudo KEYNOTE-001.

Desde então, os resultados de dois ensaios clínicos adicionais (KEYNOTE-002 e KEYNOTE-006) continuaram a demonstrar o benefício do pembrolizumab no tratamento do melanoma avançado irressecável ou metastático.

O pembrolizumabe está agora registrado para o tratamento de melanoma avançado (metastático ou irressecável) em muitos países ao redor do mundo, incluindo Europa, Reino Unido e Nova Zelândia.

Melanoma metastático

metástase__protectwyjqcm90zwn0il0_focusfillwzi5ncwymjisingildfd-3014225-9358683

Melanoma metastático subcutâneo

metastático-melanoma-01__protectwyjqcm90zwn0il0_focusfillwzi5ncwymjisingildfd-6690249-5297486

Melanoma metastático

O estudo KEYNOTE-001

  • a eficácia do pembrolizumabe foi investigado em um estudo multicêntrico, abrir, randomizado (1:1), estudo comparativo de dose de Fase 1b.
  • Os principais critérios de elegibilidade foram melanoma irressecável ou metastático com progressão da doença e refratário ao tratamento com duas ou mais doses de ipilimumab (3 mg/kg ou mais) e, se BRAF V600 mutação-positivo, um BRAF ou Inibidor de MEKe progressão da doença dentro de 24 semanas após a última dose de ipilimumabe.
  • Os pacientes foram randomizados para receber 2 mg/kg n=89 ou 10 mg/kg n=84 de pembrolizumabe a cada 3 semanas até ser inaceitável. toxicidade ou progressão da doença que era sintomática.
  • A avaliação do estado do tumor foi realizada 12 semanas após a primeira dose de pembrolizumab e a cada 12 semanas a partir de então.
  • As principais medidas de resultados de eficácia foram a duração da resposta e a taxa de resposta global (ORR) confirmada de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta no Sólido Tumores (RECIST 1.1) avaliados por revisão central independente e cega.
  • A ORR foi 24% (CI 95%: 15-34) no braço de 2 mg/kg, consistindo numa resposta completa e 20 respostas parciais.
  • Entre os 21 pacientes com resposta objetiva, três (14%) tiveram progressão da doença 2,8, 2,9 e 8,2 meses, respectivamente, após a resposta inicial.
  • A duração da resposta nos 18 pacientes restantes (86%) variou de 1,4 a 8,5 meses e incluiu oito pacientes com respostas contínuas de 6 meses ou mais.
  • Resultados de ORR semelhantes foram observados no braço de 10 mg/kg.
  • A taxa de resposta não diferiu significativamente entre os pacientes que receberam tratamento prévio com ipilimumabe e aqueles que não receberam.
  • A Tabela 1 apresenta Reações adversas identificado a partir de análises de 89 pacientes com melanoma irressecável ou metastático que receberam 2 mg/kg de pembrolizumabe a cada 3 semanas.
  • A duração mediana da exposição ao pembrolizumab foi de 6,2 meses (intervalo: 1 dia a 15,3 meses) com uma mediana de nove doses (intervalo: 1–23).
  • O pembrolizumabe foi descontinuado em 6% dos 89 pacientes devido a reações adversas.

Tabela 1. Reações adversas relacionadas ao medicamento ocorreram em >10% de pacientes no KEYNOTE-001

Pembrolizumabe 2 mg/kg a cada 3 semanas (n = 89)
Reação adversa Todas as avaliações (%) Grau 3 (%)
Perturbações gerais e condições administrativas do site
Fadiga 47 7 7
Periférico edema 17 1
Frio 14 0 0
Pirexia 11 0 0
Problemas gastrointestinais
Diarréia 20 0 0
Náusea 30 0 0
Dor abdominal 12 0 0
Distúrbios respiratórios
Tosse 30 1
Dispneia 18 anos 2
Doença de pele
Erupção 29 0 0
Prurido 30 0 0
Vitiligo 11 0 0
Músculo-esquelético desordens
Artralgia 20 0 0
Mialgia 14 1
Dor nas costas 12 1
Doenças do sistema nervoso
Dor de cabeça dezesseis 0 0
Tontura 11 0 0
Função do fígado
Aumento AST 24 2

AST: aspartato transaminase

O estudo KEYNOTE-002

Eficácia

  • KEYNOTE-002 foi um estudo de fase II que avaliou a eficácia e segurança de duas doses de pembrolizumabe em comparação com a escolha do investigador quimioterapia em pacientes com melanoma refratário ao ipilimumabe.
  • Os pacientes tinham histologicamente ou melanoma irressecável em estágio III ou IV confirmado citologicamente que progrediu dentro de 24 semanas após a última dose de ipilimumabe (mínimo de duas doses, 3 mg/kg uma vez a cada 3 semanas) e/ou recebeu tratamento prévio com inibidores de BRAF ou MEK, ou ambos (se mutante positivo).
  • Os pacientes foram randomizados (1:1:1) para receber pembrolizumabe intravenoso 2 mg/kg ou 10 mg/kg a cada 3 semanas ou quimioterapia de escolha do investigador (paclitaxel mais carboplatina, paclitaxel, carboplatina, dacarbazina ou temozolomida oral).
  • As avaliações do tumor foram realizadas antes do início do tratamento do estudo (base), na semana 12, a cada 6 semanas até a semana 48 e, a partir de então, a cada 12 semanas.
  • a primário O ponto final foi a sobrevida livre de progressão, o tempo desde Randomization primeira progressão da doença documentada pelo RECIST v1.1 por revisão central independente, ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro.
  • Os resultados estão resumidos na Tabela 2.

Tabela 2. Resumo dos parâmetros de eficácia no KEYNOTE-002.

Pembrolizumabe 2 mg/kg (n=180) Pembrolizumabe 10 mg/kg (n = 181) Quimioterapia ao controle (n = 179)
Sobrevida livre de progressão (% de pacientes) avaliada pelo RECIST v1.1 pela revisão do investigador
Sem progressão aos 6 meses. 3326 45% (37–52) 15% (10–21)
Sem progressão aos 9 meses. 32% (25–40) 36% (29–44) 10% (6–15)
Sobrevida livre de progressão (% de pacientes) avaliada pelo RECIST v1.1 modificado por revisão central independente
Sem progressão aos 6 meses. 43% (35–50) 48% (40–55) 17% (12–23)
Sem progressão aos 9 meses. 35% (27–43) 38% (30–46) 10% (6-16)
Melhor resposta global (nº de pacientes) avaliada pelo RECIST v1.1 por revisão central independente
Resposta completa 4 (2%) 5 (3%) 0 0
Resposta parcial 34 (19%) 41 (23%) 8 (4%)
Progressivo doença 84 (47%) 86 (48%) 111 (62%)

RECIST, Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos

Eventos adversos

  • a incidência de eventos adversos relacionados ao medicamento de grau 3-4 KEYNOTE-002 maior em pacientes tratados com quimioterapia em comparação com aqueles tratados com pembrolizumabe.
  • Os eventos adversos mais comuns relacionados ao tratamento quimioterápico foram alopecia, anemia, diminuição do apetite, fadiga, náuseas e vómitos.
  • Os eventos adversos mais comuns relacionados ao tratamento com pembrolizumabe foram erupção cutânea, prurido e diarreia.
  • A Tabela 3 é um resumo dos eventos adversos no KEYNOTE-002.

Tabela 3. Resumo de eventos adversos – KEYNOTE-002

Acontecimento adverso Pembrolizumabe 2 mg/kg (n = 178) Pembrolizumabe 10 mg/kg (n=179) Controle quimioterápico (n = 171)
1ª a 2ª séries 3ª série 4ª série 1ª a 2ª séries 3ª série 4ª série 1ª a 2ª séries 3ª série 4ª série
Fadiga 38 (21%) 2 (1%) 0 0 51 (28% 1 (<1%) 0 0 54 (32%) 8 (5%) 0 0
Prurido 37 (21%) 0 0 0 0 42 (23%) 0 0 0 0 6 (4%) 0 0 0 0
Náusea 8 (4%) 0 0 0 0 15 (8%) 1 (<1%) 0 0 52 (30%) 3 (2%) 1 (<1%)
Diminuição do apetite 8 (4%) 0 0 0 0 15 (8%) 2 (1%) 0 0 26 (15%) 0 0 0 0
Anemia 4 (2%) 1 (<1%) 0 0 7 (4%) 0 0 0 0 26 (15%) 9 (5%) 0 0
Erupção 21 (12%) 0 0 0 0 18 (10%) 0 0 0 0 8 (5%) 0 0 0 0
Alopecia 5 (3%) 0 0 0 0 1 (<1%) 0 0 0 0 24 (20%) 1 (<1%) 0 0
Vômito 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0 9 (5%) 1 (<1%) 0 0 22 (13%) 3 (2%) 1 (<1%)
Artralgia 12 (7%) 1 (<1%) 0 0 10 (6%) 1 (<1%) 0 0 8 (5%) 1 (<1%) 0 0
Mialgia 7 (4%) 2 (1%) 0 0 7 7 0 0 0 0 9 (5%) 1 (<1%) 0 0
Diarréia 15 (8%) 0 0 0 0 17 (9%) 2 (1%) 0 0 11 (6%) 3 (2%) 0 0
Neutropenia 1 (<1%) 0 0 0 0 1 (<1%) 0 0 0 0 8 (5%) 4 (2%) 2 (1%)
Leucopenia 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 8 (5%) 4 (2%) 2 (1%)

Qualidade de vida relacionada à saúde

  • A qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) foi avaliada usando os escores do Status de Saúde Global (GHS)/QVRS da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento de Doenças. Câncer Quality of Life Questionnaire-Core 30 (EORTC QLQ-C30) no início do estudo, semanas 3, 6, 12, 24 e 36, na interrupção do tratamento e durante o acompanhamento de segurança.
  • A QVRS foi mantida em maior grau com pembrolizumabe versus quimioterapia, com menos pacientes tratados com pembrolizumabe apresentando deterioração na PIG na semana 12 (31,81 pacientes TP1T com pembrolizumabe 2 mg/kg, 26,6% para 10 mg/kg e 38,3% para quimioterapia).
  • Os resultados estão resumidos na Tabela 4.
  • Além da pontuação GHS/HRQoL, os pacientes nos dois braços do pembrolizumabe apresentaram alterações longitudinais consistentemente menores desde o início até a semana 12 em todas as escalas funcionais, incluindo funções físicas, cognitivas, sociais e emocionais, e em escalas de sintomas, incluindo fadiga, náuseas/vômitos, dor, dispneia, insônia, perda de apetite, prisão de ventre e diarreia.

Tabela 4. Mudança da linha de base para a semana 12 na pontuação GHS EORTC QLQ-C30 no KEYNOTE-002

Braço de tratamento Base Semana 12 Alteração da média dos mínimos quadrados na linha de base (IC 95%)
norte Média ± DP norte Média ± DP

Pembrolizumabe 2 mg/kg Q3W

169

66,2±22,1

120

66,3±23,0

−2,6 (−6,2 a 1,0)uma

Pembrolizumabe 10 mg/kg Q3W

168

62,9±23,6

132

64,3±22,8

-2,6 (−6,0 a 0,9)uma

Quimioterapia

155

64,0±21,9

108

59,0±23,2

−9,1 (−12,9 t −5,4)

uma P = 0,01 versus quimioterapia.

O estudo KEYNOTE-006

Eficácia

  • O estudo de Fase III KEYNOTE-006 mostrou superior Sobrevida global e livre de progressão de pembrolizumabe versus ipilimumabe em pacientes com melanoma avançado.
  • 834 pacientes com melanoma avançado foram incluídos e designados aleatoriamente para receber pembrolizumabe por via intravenosa a cada 2 semanas (n = 279), por via intravenosa a cada 3 semanas (n = 277) ou ipilimumabe por via intravenosa a cada 3 semanas (n = 278).
  • O acompanhamento médio foi de 22,9 meses.
  • As taxas de sobrevida livre de progressão estimadas em 6 meses foram de 47,3% para pacientes que receberam pembrolizumabe a cada 2 semanas, 46,4% para aqueles que receberam pembrolizumabe a cada 3 semanas e 26,5% para aqueles que receberam ipilimumabe.
  • As estimativas de sobrevida global em um ano foram de 74,1% para pacientes que receberam pembrolizumabe a cada 2 semanas (taxa de risco para morte em comparação com o grupo ipilimumabe, 0,63; IC 95%, 0,47–0,83; p < 0,0005), 68,4% para aqueles que receberam pembrolizumabe a cada 2 semanas. 3 semanas (taxa de risco para morte em comparação com o grupo ipilimumab, 0,69; 95% CI, 0,52 a 0,90; p = 0,0036) e 58,2% para aqueles que receberam ipilimumab.
  • A taxa de sobrevivência global aos 24 meses foi de 55% no grupo de 2 semanas, 55% no grupo de 3 semanas e 43% no grupo de ipilimumab.

Qualidade de vida relacionada à saúde

  • A avaliação primária do resultado relacionado ao paciente no KEYNOTE-006 foi a alteração da pontuação desde o início até a semana 12 na pontuação EORTC QLQ-C30 GHS/HRQoL entre os braços de tratamento, usando análise de dados longitudinais restrita.
  • Desde o início até a semana 12, os escores GHS/QVRS foram mantidos melhor com pembrolizumabe do que com ipilimumabe (diminuição de -1,9 e -2,5 para pembrolizumabe vs -10,0 para ipilimumabe; p < 0,001 para cada braço de pembrolizumabe vs ipilimumabe; ver Tabela 5).
  • Menos pacientes tratados com pembrolizumabe apresentaram deterioração no GHS na semana 12 (31% para pembrolizumabe a cada 2 semanas; 29% para pembrolizumabe a cada 3 semanas e 44% para ipilimumabe), com tendências semelhantes observadas para funcionamento individual e escalas de sintomas.

Tabela 5. Mudança da linha de base para a semana 12 na pontuação EORTC QLQ-C30 GHS – KEYNOTE-006

Tratamento norte Base Semana 12 Mudança da linha de base
Metade de) norte Metade de) LS Médio (IC 95%)
Pembrolizumabe 10 mg/kg Q2W 239 71,4 (20,4) 172 71,1 (19,3) −1,9 (−4,86 a 1,01)
Pembrolizumabe 10 mg/kg Q3W 230 70,5 (21,9) 188 69,5 (22,3) −2,5 (−5,32 a 0,37)
Ipilimumab 213 67,4 (24,0) 149 64,3 (25,8) −10,0 (−13,16 a −6,85)

IC, intervalo de confiança; EORTC QLQ-C30, Questionário de Qualidade de Vida da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer-Core 30; GHS, estado de saúde global; LS, mínimos quadrados; Q2W, a cada 2 semanas; Q3W, a cada 3 semanas; DP, desvio padrão

Eventos adversos

  • No KEYNOTE-006, os eventos adversos mais comuns relacionados ao tratamento de qualquer grau que ocorreram nos grupos de pembrolizumabe foram fadiga (20,9% no grupo de 2 semanas e 19,1% no grupo de 3 semanas), diarreia (16,9% e 14,41 TP1T, respectivamente), erupção cutânea (14.7% e 13.4%, respectivamente) e prurido (14.4% e 14.1%, respectivamente).
  • Para o ipilimumabe, os eventos adversos mais comuns foram prurido (25,4%), diarreia (22,7%), fadiga (15,2%) e erupção cutânea (14,5%).

Conclusões

  • Os resultados dos ensaios KEYNOTE-001, KEYSTONE-002 e KEYSTONE-006 estabelecem o pembrolizumab como um novo padrão de tratamento para o melanoma e apoiam a aprovação acelerada concedida pela FDA dos EUA para o uso de pembrolizumab em pacientes com melanoma irressecável ou metastático cuja doença progrediu após o ipilimumabe e, se BRAF Mutante positivo V600, um Inibidor BRAF.
  • A QVRS foi mantida melhor com pembrolizumabe do que com quimioterapia (KEYNOTE-002) ou ipilimumabe (KEYNOTE-006), apoiando ainda mais o uso de pembrolizumabe em pacientes com melanoma refratário ao ipilimumabe.
  • No geral, a combinação de sobrevida livre de progressão prolongada e sobrevida global, menor incidência de toxicidade de alto grau e melhor QVRS proporcionada pelo pembrolizumabe em comparação com ipilimumabe ou quimioterapia, apoia o uso deste medicamento como padrão de tratamento para pacientes com doença avançada. melanoma
As folhas de dados aprovadas da Nova Zelândia são a fonte oficial de informações para esses medicamentos controlados, incluindo usos aprovados e informações de risco. Veja a folha de dados individual da Nova Zelândia no site da Medsafe.