Mutation germinale BAP1 et tumeurs mélanocytaires inactivées par BAP1

¿Qué es la proteína 1 asociada a BRCA1?

La proteína 1 asociada a BRCA1 (BAP1) es un nucléaire proteína codificada por el BAP1 tumeur-supresor gène Situé dans chromosome 3 (locus 3p21.1). La proteína BAP1 actúa como desubiquitinante. enzyme – eliminar la ubiquitina, un regulador de la degradación de las proteínas, y está involucrado en muchas claves cellulaire funciones que incluyen:

• ADN reparar
• Desubiquitinación de histonas (proteínas que ‘empaquetan’ el ADN en chromosomes)
• Cromatina remodelación (el proceso que abre las bobinas de ADN para permitir la expresión génica)
• Transcripción (el proceso que copia el ADN en ARN para hacer proteínas)
• Regulación del ciclo celular [1].

Para más información sobre les gènes associer avec mélanome, vea las páginas de DermNet sobre Genes y melanoma, Genética del melanoma, y Génétique pruebas de melanoma.

¿Quién recibe el lignée germinale BAP1 mutation?

Les prédominance de línea germinal BAP1 mutations en la población general no se conoce. Al menos 215 individuos afectados de 87 familias han sido reportados en la literatura hasta la fecha (hasta septiembre de 2018) [2].

¿Qué causa la línea germinal? BAP1 ¿mutación?

Línea germinal BAP1 las mutaciones se heredan en un autosomique patrón dominante, lo que significa que solo uno de los padres tiene que portar el gen mutado para que su hijo herede la afección. Cada somatique célula de la descendencia afectada lleva un mutante BAP1 allele y un alelo normal de tipo salvaje. Un adicional de mutación somática debe adquirirse en el alelo de tipo salvaje para que la célula pierda BAP1 función supresora de tumores.

L'exact génotype–phénotype correlación entre la ubicación y el tipo de mutación y Cancer el riesgo no se conoce [3]. Se han informado algunos mecanismos de mutagénesis, la mayoría de los cuales resultan en una proteína truncada [4].

No todas las mutaciones son perjudiciales para la función proteica. Significativo BAP1 Las mutaciones son aquellas que afectan la secuencia de localización nuclear, lo que resulta en la retención de la proteína en el cytoplasme, o el dominio catalítico de ubiquitina carboxi-terminal hidrolasa, que afecta la actividad de desubiquitinación [2,5].

¿Qué condiciones están asociadas con la línea germinal? BAP1 ¿mutación?

En 2011, un cáncer hereditario prédisposition syndrome fue propuesto en asociación con la línea germinal BAP1 mutación [6–8]. Les transporteurs de la mutación tienen una alta frecuencia de cuatro tumores malignos principales; estos son:

• Un mal mesotelioma (pleural et péritonéale)
• Uveal (oculaire) melanoma
• Cutané mélanome
• Rénal cellule carcinome.

Se ha informado una amplia gama de otros tumores en asociación con la mutación, incluido un aumento incidence de:

• Basal carcinome à cellules
• Cancer du sein
• Colangiocarcinoma
• Meningioma
• Neuroendocrino tumeurs
• Cáncer de tiroides.

Aunque tiene un sitio de unión a proteínas BRCA1, las mutaciones en el BAP1 gen no son comunes en el cáncer de mama asociado a BRCA1. Se necesitan más estudios para la confirmación.

El riesgo de por vida de desarrollar cáncer en personas con mutación de la línea germinal no es conocido. Se requieren grandes estudios de población para estimar la verdadera incidencia de cáncer en aquellos con la mutación. En los 215 casos reportados, 60 individuos (28%) desarrollaron melanoma uveal, 48 mesoteliomas (22%), 38 (18%) melanoma cutáneo y 20 (9%) carcinoma de células renales. [2]. Sin embargo, la línea germinal BAP1 las mutaciones representan solo una pequeña proporción de estos cánceres en general; aproximadamente 1.6% [8,9] para 4% [10,11] de uveal mélanomes, 1–2% [12] de mesotelioma maligno, 0.01% [13] a 0.63% [6,10] de melanoma cutáneo, y 1.2% [14] de carcinomas de células renales.

Cáncer en BAP1 los portadores de mutaciones se informan en una edad mediana de inicio más joven y tienen una variación prévoir significación en comparación con la población general (tabla 1). Somática y línea germinal BAP1 la pérdida se asocia con un fenotipo más agresivo en el melanoma uveal [9,15,16] y carcinoma de células renales [17,18], posiblemente supervivencia libre de enfermedad más corta y supervivencia específica de melanoma en melanoma cutáneo [19], pero una mejor supervivencia general en el mesotelioma [20–22].

Qu'est-ce qu'un BAP1-inactivado mélanocytaire ¿tumor?

Les BAP1tumor melanocítico inactivado es un tipo raro de melanocítico naevus y es una de las manifestaciones clínicas más tempranas y más comunes de la línea germinal BAP1 mutación. El tumor se caracteriza por la pérdida de BAP1 expresión en tinción con inmunoperoxidasa; esto fue descrito por primera vez por Thomas Wiesner en 2011 [6]. BAP1Los tumores melanocíticos no activados ocurren en aproximadamente el 67-75% de la línea germinal BAP1 portadores, típicamente después de la segunda década de la vida [2,5]. Estos tumores fueron inicialmente histologiquement clasificado como atypique Tumores de Spitz debido a las características superpuestas entre Spitz naevi y melanoma spitzoid, pero a una moléculaire nivel, BAP1 pérdida y BRAF La mutación no se observa en la mayoría de los tumores atípicos de Spitz.

En la Organización Mundial de la Salud 2018 Clasificación de la OMS de tumores de piel, BAP1-nactivated (4th Ed, 2018), los tumores melanocíticos inactivados BAP1 se clasifican como BAP1-nevus inactivado y BAP1-melanocitoma inactivado (si hay características atípicas) [23].

Otros nombres incluyen BAP-oma, Wiesner naevus, melanocítico BAP1-mutante atípico intradermique tumor y melanoma melanocítico nevoide prolifération.

BAP1-los tumores melanocíticos inactivados pueden ser esporádicos en individuos sin BAP1 mutación o la línea germinal BAP1 famille síndrome [6].

Quelles sont les caractéristiques cliniques de BAP1tumor melanocítico inactivado?

BAP1Los tumores melanocíticos activados aparecen desde la segunda hasta la tercera década de la vida. Son circonscrit rosa, naranja, tostado o del color de la piel papules, con un tamaño medio de 5 mm. Otras características incluyen:

• Una forma de cúpula o pédonculé morphologie
• Una similitud clínica con dermique naevi
• Cinco a 50 lesiones por individuo
• Una ubicación típica en el cuero cabelludo y el tronco.

¿Cuáles son las características dermatoscópicas de BAP1tumor melanocítico inactivado?

La dermatoscopia de BAP1el tumor melanocítico inactivado no está bien descrito (solo informes de casos).

• Puede haber un área central rosa sin estructura, con una variedad de Distribution de périphérique pigmenté glóbulos
• Il peut y avoir polymorphe vasos centralmente [2].
• Algunas lesiones tienen una central asymétrique patrón multicomponente con un periférico treillis patrón globular, que puede reflejar el adjacent componente común de nevus a partir del cual puede evolucionar el tumor [23,24].
• Otras lesiones tienen un área central blanquecina sin estructura con puntos o manchas irregulares de color gris parduzco y periféricos irregulares, linéaire vasos [24].

Quels sont les histologique caracteristicas de BAP1tumor melanocítico inactivado?

ONGLE BAP1tumor melanocítico inactivado se basa predominantemente en el derme (figura a), pero se puede combinar con un área de unión adyacente más pequeña que tiene células nevoides más regulares (que representa un componente común del nevo).

• BAP1Los tumores melanocíticos no activados se componen principalmente de grandes épithélioïde (o spitzoid) mélanocytes con copiosa éosinophile citoplasma y grandes vésiculaire noyaux (figura b, que también muestra melanocitos regulares más pequeños que lo rodean, y figura c).
• Las características de Spitzoid incluyen marcado citológico atypie con nuclear pléomorphisme, hipercromatismoy nucléolos predominantes; sin embargo, estos tumores carecen de los cuerpos de Kamino y de los melanocitos en forma de huso, que generalmente se observan en nevos de Spitz [25].
• Para reflejar el espectro de atipia demostrado por BAP1tumores cutáneos inactivados, la terminología de la OMS clasifica a aquellos con bénin-células navoides aparentes y atipia mínima como BAP1nevos activados, y aquellos con células epitelioides grandes altamente atípicas y pleomorfismo marcado como BAP1 melanocitomas [23].
• Hay bajo mitotique actividad e infiltración tumoral lymphocytes a menudo están presentes

Un tumor melanocítico inactivado con BAP1 es BAP1 negativo (pérdida bialélica) y tiene melanocitos. Tenga en cuenta que hay una pérdida de BAP1 expresión en immunohistochimie (IHC) de melanocitos epitelioides más grandes, mientras que los melanocitos regulares retienen BAP1 expresión (figura d).

BAP1-deficiente blessure. Hombre 14, de vuelta con una lesión pedunculada. Imágenes proporcionadas por el profesor Richard Scolyer.

¿Cuál es el potencial maligno de la BAP1-tumor melanocítico inactivado?

Se sabe muy poco sobre la historia natural de BAP1tumor melanocítico activado phénotypique o características histológicas de primaire melanoma cutáneo en esta cohorte. A pesar del alto recuento de lesiones en pacientes con BAP1tumores melanocíticos inactivados, hay una baja tasa de melanoma cutáneo [2]. Bialélico BAP1 pérdida y BRAF la mutación no es suficiente para el desarrollo del melanoma [6]. Ha habido algunos informes de la transformación de un BAP1tumor melanocítico inactivado a melanoma [26]. Dependiendo del grado de atipia, las lesiones pueden clasificarse como de potencial maligno incierto. Por lo general tienen un indolent curso [27].

Como es un BAP1-tumor melanocítico inactivado manejado?

No existen pautas prescriptivas para el manejo de BAP1-tumor melanocítico inactivado. Cualquier identificado BAP1El tumor melanocítico inactivado debe seguirse de cerca con imágenes dermatoscópicas digitales secuenciales y extirparse si se produce un cambio. Si están extirpados, complete excision con márgenes histológicamente claros es obligatorio. Se debe considerar discutir las lesiones con potencial maligno incierto en una reunión multidisciplinaria de melanoma.

¿Quién debe ser considerado para el cribado genético?

Las indicaciones para las pruebas genéticas incluyen una fuerte historia personal o familiar de las cuatro neoplasias malignas principales, junto con múltiples nevus melanocíticos que se asemejan BAP1tumores melanocíticos inactivados o tumores epitelioides atípicos con características de spitzoid en pathologie [3,27].

Se debe derivar a los pacientes para que reciban asesoramiento genético antes de la decisión de analizar la mutación genética. Cuando lo remiten para la prueba, el médico debe tener en cuenta que actualmente no hay planes formalizados de vigilancia del cáncer para pacientes diagnosticados como positivos para la línea germinal. BAP1 mutación.

¿Cómo es la línea germinal? BAP1 mutación diagnosticada?

La prueba de detección de la mutación implica la secuenciación directa (Sanger) de la sangre o el ADN salival y la secuenciación directa del tejido tumoral. BAP1El tejido tumoral melanocítico u otro tejido tumoral inactivado se puede examinar para detectar la pérdida de BAP1 tinción nuclear en IHC, ya que es altamente sensible y específico [27]. Sin embargo, existe el riesgo de falsos negativos. La pérdida de dos BAP1 allèles se requiere para que la prueba muestre una falta total de BAP1 expresión. Nevus melanocíticos en línea germinal BAP1-mutantes no pueden ser BAP1 deficientes en la tinción de IHC ya que retienen un alelo de tipo salvaje. Las células con inactivación monoalelica tendrán tinción nuclear pero también pueden mostrar tinción citoplasmática para BAP1 si la secuencia de localización nuclear se ve afectada [2]. La selección de un nevo que parece un BAP1tumor melanocítico inactivado o positivo interno contrôle puede reducir este riesgo.

Notez que BAP1nevos deficientes pueden estar presentes en individuos sin la mutación de la línea germinal (debido a una causa somática con dos golpes confinados al tejido tumoral). Siempre se requieren pruebas genéticas formales para diagnosticar la mutación de la línea germinal.

¿Cuál es el manejo de la línea germinal? BAP1-paciente positivo?

No existen pautas formales o basadas en evidencia de vigilancia del cáncer para pacientes con la línea germinal BAP1 mutación. Las recomendaciones de vigilancia propuestas actualmente incluyen la detección de melanoma uveal, melanoma cutáneo, carcinoma de células renales y mesotelioma. [1,3,5,20,28–30].

Mélanome uvéal

Una revisión anual con un ophtalmologiste Se recomienda especializarse en melanoma uveal, comenzando a los 16 años de edad (se puede considerar una edad más temprana si un miembro de la familia ha sido diagnosticado con melanoma uveal temprano). Algunos sugieren comenzar el cribado a los 11 años de edad, que es cinco años más joven que el más temprano reportado BAP1melanoma uveal asociado [3,28]. Se recomienda un examen oftalmológico semestral a partir de los 30 años. El examen debe consistir en oftalmoscopia indirecta con una pupila bien dilatada, campo amplio fond fotografía y ocular ultrason.

Mélanome cutané

Un examen de piel completa dos veces al año debe ser realizado por un dermatologue especializado en melanoma, que implica una revisión sistemática de la fotografía de todo el cuerpo a partir de 18 años. Examen dermatoscópico digital secuencial o la escisión de cualquier nevus levemente irregular o BAP1Se recomienda una lesión similar a un tumor melanocítico desactivado. La protección solar también debe enfatizarse.

Carcinoma de células renales y mesotelioma

La evaluación anual debe comenzar entre los 30 y 55 años con un examen clínico abdominal y respiratorio en busca de masas abdominales, distensión, asciteo signos de un Derrame pleural.

• El paciente puede tener la opción de investigar los síntomas o asymptomatique vigilancia por imagen cada dos años. Las imágenes implican una ecografía del tórax y el tracto renal y la consideración de image de résonance magnétique (Résonance magnétique) para investigar la enfermedad pleural o peritoneal.
• Después de los 55 años, considere agregar abdomen / cofre tomodensitométrie (Connecticut) con contraste cada dos años como alternativa a la resonancia magnética.
• Considere seguir el protocolo establecido para la enfermedad de von Hippel-Lindau, que involucra ultrasonido abdominal / renal anual y tomografía computarizada o resonancia magnética cada dos años [3].

• Se debe evitar fumar y exponerse al asbesto.

¿Cuáles son las opciones de tratamiento futuras para pacientes avanzados BAP1relacionados con el cáncer?

Les thérapeutique beneficio de medicamentos dirigidos a diferentes partes del BAP1 camino está bajo investigación para BAP1-cánceres mutantes Actualmente hay ensayos clínicos en Fase II y III del vorinostat inhibidor de la histona desacetilasa (HDACi) y el potenciador de los inhibidores zeste homolog 2 (EZH2) (p. Ej., Tazemetosat) para pacientes con mesotelioma pleural avanzado y métastatique melanoma uveal. Pérdida de BAP1 conduce a la ubiquitinación anormal de la histona H2A y la sobreexpresión de EZH2, que HDAC y EZH2 pueden contrarrestar, respectivamente [5].

Agradecimientos

Nos gustaría agradecer a la genetista clínica Dra. Annabel Goodwin, A / Prof R Max Conway y al Dr. Rony Kapoor por su discusión sobre la incidencia del cáncer y los problemas de vigilancia en esta cohorte, y la coautoría en recientes BAP1 propuesta de vigilancia [30].