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Principales données probantes issues des essais cliniques sur le dupilumab

Ha habido tres estudios clínicos fundamentales de fase 3 que evalúan dupilumab en el tratamiento de un sujet dermatite.

Dupilumab (Dupixent ™; Sanofi, París, Francia; Regeneron, Nueva York, EE. UU.) Ha demostrado ser significativo efficacité y un perfil de seguridad favorable en dos estudios fundamentales de Fase 3 en monoterapia para dermatitis atópica moderada a severa, y en concomitant administración con actuel corticostéroïdes

La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) ha otorgado a dupilumab una designación de terapia innovadora; La Solicitud de Licencia Biológica (BLA) para dupilumab fue recientemente aceptada para revisión prioritaria por la FDA con una fecha de acción objetivo del 29 de marzo de 2017.

Dupilumab inhibe la señalización de interleukine (IL) -4 e IL-13, dos teclas cytokines requerido para la respuesta inmune tipo 2 (incluyendo Th2), que se cree que es un factor importante en la dermatitis atópica.

Pruebas de la eficacia de dupilumab de los ensayos SOLO 1 y SOLO 2

  • La aprobación de la FDA de dupilumab se basará en los resultados de eficacia y seguridad de tres estudios de fase 3 (SOLO 1 y 2 y CHRONOS) en el programa global de dermatitis atópica LIBERTY que incluyó a más de 2,500 pacientes.
  • El objetivo de los estudios fue evaluar el dupilumab como monoterapia (SOLO 1 y SOLO 2) y en la administración concomitante con corticosteroides tópicos (CHRONOS), en pacientes adultos con dermatitis atópica moderada a severa cuya enfermedad no se controla adecuadamente con terapias de prescripción tópica. .
  • Los ensayos SOLO 1 y SOLO 2 fueron idénticos, multinacionales y en double aveugle e incluyeron 671 y 708 adultos, respectivamente, con dermatitis atópica para quienes los medicamentos tópicos eran contre-indiqué o no proporcionó suficiente contrôle.
  • Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1: 1: 1 para recibir, durante 16 semanas, sous-cutanée dupilumab (300 mg) o placebo semanalmente o la misma dosis de dupilumab cada dos semanas alternando con placebo.
  • Los pacientes presentaron enfermedad de moderada a grave, con una mediana del 50% del área de superficie corporal (BSA) afectada por dermatitis atópica y una mediana de duración de la enfermedad de 25 años.
  • El uso de agentes tópicos para la dermatitis atópica no estaba permitido, excepto como terapia de rescate para síntomas no controlados.
  • À base, los pacientes tenían una puntuación de la Evaluación global del investigador (IGA) de 3 o más y un Eczéma Área e índice de gravedad (EASI) puntuación de 16 o más.
  • Les primaire el punto final fue un puntaje de claro o casi claro – 0 o 1 – en la Evaluación Global del Investigador (IGA) en la semana 16 acompañado de una reducción de al menos 2 puntos desde el inicio. Un punto final secundario clave fue al menos una mejora del 75% en el Área de eccema y el Índice de gravedad (EASI-75), considerado un punto final coprimario por los reguladores en Japón y la Unión Europea.
  • En SOLO 1, el resultado primario se logró en 85 pacientes (38%) que recibieron dupilumab en semanas alternas y en 83 (37%) que recibieron dupilumab semanalmente, en comparación con 23 (10%) que recibieron placebo (P <0.001 para ambas comparaciones con placebo).
  • Los resultados fueron similares en SOLO 2, con el resultado primario en 84 pacientes (36%) que recibieron dupilumab cada dos semanas y en 87 (36%) que recibieron dupilumab semanalmente, en comparación con 20 (8%) que recibieron placebo (P <0.001 para ambas comparaciones).
  • Además, en los dos ensayos, se informó una mejoría desde el inicio hasta la semana 16 de al menos el 75% en el Área de eccema y el Índice de gravedad en significativamente más pacientes que recibieron cada régimen de dupilumab que en los pacientes que recibieron placebo (P <0.001 para todas las comparaciones).
  • La Tabla 1 proporciona un resumen de la eficacia de dupilumab en ensayos clínicos SOLO 1 y 2.

Tabla 1. Mejoras en la dermatitis atópica a las 16 semanas

Placebo

Dupilumab cada 2 semanas

Dupilumab semanalmente

P valor vs placebo

IGA (SOLO 1)

10%

38%

37%

<0.0001

IGA (SOLO 2)

9%

36%

36%

<0.0001

EASI-75 (SOLO 1)

15%

51%

53%

<0.0001

EASI-75 (SOLO 2)

12%

44%

48%

<0.0001

  • Dupilumab también se asoció con una mejora en los puntos finales clínicos secundarios, incluida la reducción de prurit y síntomas de ansiedad o depresión y mejoría en la calidad de vida.

  • La reducción en la intensidad diaria de la picazón informada por el paciente, medida por la calificación numérica del prurito Échelle (NRS), fue un punto final secundario que se cumplió a las 2 semanas, 4 semanas y 16 semanas.
  • El NRS del prurito varía de 0 (sin picazón) a 10 (peor picazón imaginable).
  • A las 16 semanas, para SOLO 1 y SOLO 2, respectivamente, 41 y 36 por ciento de los pacientes que recibieron dupilumab 300 mg cada dos semanas, y 40 y 39 por ciento de los pacientes que recibieron dupilumab 300 mg semanalmente, lograron una reducción de cuatro puntos o más en su puntaje NRS comparado con 12 y 10 por ciento con placebo (P <0.001 para todos los regímenes y ensayos).
  • Los participantes completaron la Escala de ansiedad y depresión hospitalaria (HADS) al inicio y a las 16 semanas.
  • En el total de HADS, los pacientes con placebo mejoraron 3.0 puntos en comparación con 5.2 puntos para ambos grupos de dupilumab en SOLO 1 (P = 0.0006 dos veces por semana dupilumab, P = 0.0003 dupilumab semanal).
  • En SOLO 2, los pacientes con placebo mejoraron 0,8 puntos en comparación con 5,1 y 5,8 puntos en el dupilumab dos veces por semana y grupos semanales, respectivamente (ambos P <0,0001).
  • Reacciones en el lugar de inyección y conjonctivite fueron más frecuentes en los grupos de dupilumab que en los grupos de placebo.
  • La línea base mediana Dermatologie La puntuación del Índice de calidad de vida fue de 15 en los dos ensayos paralelos. La proporción colectiva de pacientes que experimentaron al menos una mejora de 4 puntos, que se considera una respuesta clínicamente significativa, fue del 29,1% en los controles, en comparación con el 68,6% en pacientes con dupilumab cada dos semanas y el 60,2% con dupilumab semanal.
  • En conclusión, en dos ensayos de fase 3 de diseño idéntico en pacientes con dermatitis atópica, dupilumab mejoró los signos y síntomas de la dermatitis atópica, incluido el prurito, los síntomas de ansiedad y depresión, y la calidad de vida, en comparación con el placebo. Se necesitan ensayos de mayor duración para evaluar la efectividad a largo plazo y la seguridad de dupilumab.

Effets indésirables: experiencia en ensayos clínicos

  • Evènements indésirables observado en> 5% de los pacientes que participan en ensayos clínicos clave de dupilumab se resumen en la tabla a continuación.

Evento

SOLO1

SOLO2

No pacientes (%)

Placebo qw (n = 222)

Dupilumab 300mg q2w (n = 229)

Dupilumab 300mg qw (n = 218)

Placebo qw (n = 234)

Dupilumab 300mg q2w (n = 236)

Dupilumab 300mg qw (n = 237)

Nasofaringitis

17 (8)

22 (10)

25 (12)

22 (9)

20 (9)

20 (8)

Conjonctivite

2 (1)

11 (5)

7 (3)

1 (<1)

9 (4)

9 (4)

des voies respiratoires supérieures infection

5 (2)

6 (3)

11 (5)

5 (2)

7 (3)

9 (4)

Reacción en el lugar de inyección

13 (6)

19 (8)

41 (19)

52 (16)

32 (14)

31 (13)

La dermatite atopique exacerbation

67 (30)

30 (13)

21 (10)

81 (35)

32 (14)

38 (16)

Mal de tête

13 (6)

21 (9)

11 (5)

11 (5)

19 (8)

22 (9)

Conjonctivite allergique

2 (1)

12 (5)

7 (3)

2 (1)

2 (1)

3 (1)

Seguimiento a largo plazo: evidencia de ensayos clínicos de CHRONOS

  • Dupilumab utilizado con corticosteroides tópicos (TCS) fue plus haute al tratamiento con TCS solo en un ensayo de fase 3 a largo plazo (1 año) (LIBERTY AD CHRONOS) en pacientes con dermatitis atópica moderada a grave inadecuadamente controlada.

  • Un total de 740 pacientes adultos con dermatitis atópica de moderada a grave se inscribieron en CHRONOS.
  • Todos los pacientes se controlaron de forma inadecuada con medicamentos tópicos y se evaluaron mediante la escala de 5 puntos de la Evaluación global del investigador (IGA), que varía de 0 (claro) a 4 (grave); Los criterios de ingreso requirieron una puntuación inicial de 3 o 4.
  • Los pacientes también fueron evaluados utilizando el índice de gravedad y área de eccema (EASI) y otras medidas.
  • Todos los pacientes iniciaron el tratamiento diario con un TCS de potencia media o TCS de baja potencia en áreas del cuerpo donde el TCS de potencia media se considera inseguro.
  • Los pacientes se aleatorizaron de forma 3: 1: 3 en los siguientes grupos de tratamiento (todos en combinación con TCS): dupilumab 300 mg por vía subcutánea una vez por semana (n = 319), dupilumab 300 mg por vía subcutánea cada dos semanas (n = 106), o placebo (n = 315).
  • Este diseño permitió suficiente potencia para los puntos finales de eficacia en ambos grupos de dupilumab al tiempo que aumentó los datos de seguridad disponibles sobre el régimen de dosificación más frecuente.

Los resultados finales coprimarios en la semana 16 fueron:

  • El 39 por ciento de los pacientes que recibieron dupilumab 300 mg semanalmente con TCS o dupilumab 300 mg cada dos semanas con TCS lograron eliminar o casi eliminar las lesiones cutáneas (IGA 0 o 1), en comparación con el 12 por ciento de los pacientes que recibieron placebo con TCS (P <0,0001).
  • El 64 por ciento de los pacientes que recibieron dupilumab 300 mg semanalmente con TCS, y el 69 por ciento de los pacientes que recibieron dupilumab 300 mg cada dos semanas con TCS lograron EASI-75, una reducción del 75 por ciento en un índice que mide la gravedad del eccema, en comparación con el 23 por ciento de los pacientes recibiendo placebo con TCS (P <0,0001).

Los resultados finales coprimarios en la semana 52 fueron:

  • El 40 por ciento de los pacientes que recibieron dupilumab 300 mg semanalmente con TCS, y el 36 por ciento de los pacientes que recibieron dupilumab 300 mg cada dos semanas con TCS lograron eliminar o casi eliminar las lesiones cutáneas (IGA 0 o 1), en comparación con el 12.5 por ciento de los pacientes recibiendo placebo con TCS (P <0,0001).
  • El 64 por ciento de los pacientes que recibieron 300 mg semanalmente con TCS, y el 65 por ciento de los pacientes que recibieron 300 mg cada dos semanas con TCS lograron EASI-75, en comparación con el 22 por ciento con placebo con TCS (P <0,0001).
  • La tasa general de eventos adversos fue comparable entre el dupilumab con grupos TCS (83 por ciento para la dosis semanal (qw) y 88 por ciento para el grupo de dosificación cada dos semanas (q2w)) y el grupo placebo con TCS (84 por ciento).
  • Los eventos adversos que se observó que tenían una tasa más alta con dupilumab incluyeron reacciones en el lugar de la inyección (20 (qw) y 16 por ciento (q2w) dupilumab; 9 por ciento placebo) y conjuntivitis (19 (qw) y 13 (q2w) por ciento dupilumab; 8 por ciento placebo); El 22 por ciento de los pacientes con placebo, y el 23 (qw) y el 28 por ciento (q2w) de los pacientes que recibieron dupilumab informaron antecedentes de conjuntivitis alérgica al inicio del estudio.

Próximos pasos con dupilumab

  • Dupilumab es un innovador agente de investigación de primera clase que ha demostrado una eficacia significativa y un perfil de seguridad favorable en dos estudios fundamentales de Fase 3 en monoterapia para dermatitis atópica de moderada a grave (SOLO 1 y SOLO 2), y en la administración concomitante con corticosteroides tópicos (CHRONOS).

  • Hubo mejoras clínicamente significativas y significativas en la severidad de la enfermedad (puntajes IGA), síntomas (prurito NRS) y calidad de vida relacionada con la salud.
  • Las toxicidades identificadas fueron manejables y reversibles al suspender el tratamiento.
  • Ensayos de mayor duración y ensayos que incluyen pacientes con enfermedad grave solamente y no elegibles para systémique Se necesitan inmunosupresores para evaluar aún más la efectividad y la seguridad de dupilumab.
  • Según el fabricante, Regeneron, estudios fundamentales de fase 3 de dupilumab en pédiatrique La dermatitis atópica en niños de 6 meses a 17 años comenzará en 2017.
Les fiches techniques approuvées par la Nouvelle-Zélande sont la source officielle d'informations pour ces médicaments sur ordonnance, y compris les utilisations approuvées et les informations sur les risques. Voir la fiche technique individuelle de la Nouvelle-Zélande sur le site Web de Medsafe.
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