Imatinib

Qu'est-ce que l'imatinib?

Imatinib Mesylate (Gleevac®; USA et Glivec® Europe, New Zealand, de Novartis) est un petit molécule Inhibiteur ABL, KIT et plaquette-dérivé facteur de croissance destinataire (PDGFR) tyrosine kinases. Il s'agit d'un traitement oral approuvé par la FDA pour chronique myéloïde leucémie, aigu leucémie lymphoblastique, maladie myélodysplasique / myéloproliférative, chronique éosinophile leucémie et métastatique/ /le mal tumeurs stromales gastro-intestinales. L'imatinib a également été utilisé pour traiter certaines affections cutanées.

Indications d'imatinib dans dermatologie

Les utilisations signalées de l'imatinib en dermatologie comprennent:

• Dermatofibrosarcome protuberans (approuvé par la FDA)

• VIHen rapport avec Kaposi sarcome
• Cutané manifestations hyperéosinophiles syndrome
• Greffe de Sclerodermatosus versus hôte maladie
• Systémique sclérose avec sans interstitiel pneumonite/ / fibrose
• Le vitiligo
• Mastocytose cutanée
• Mélanome

À l'exception des protubérants du dermatofibrosarcome, toutes les autres indications dermatologiques non autorisées sont basées sur des rapports de cas isolés et de petites séries non contrôlées.

Dermatofibrosarcome protuberans

• Le dermatofibrosarcome protuberans (DFSP) est un tissu mou rare tumeur sujettes à l'extension subclinique et locale réapparition.

• Chirurgical excisionMême avec les techniques de conservation des tissus, il peut provoquer une déformation importante ou une invalidité due à infiltrant nature du DFSP.
• Plusieurs rapports de cas et au moins un multicentre de phase 2 ouvert étudier dans pédiatrique et les patients adultes ont montré que néoadjuvant imatinib oral 400 ou 800 mg / jour (adultes) et 40 mg / m²/ jour augmenté à 500 mg / m²/ jour (pédiatrique) est une nouvelle approche de traitement du DFSP bien tolérée qui réduit la charge tumorale et facilite résection.
• Un taux de réponse total global de 67% a été rapporté dans une population totale de 18 patients atteints de DFSP traités par l'imatinib.
• La durée médiane de réponse dans l'étude de phase 2 qui comprenait 12 patients était de 6,2 mois, avec une période maximale de 24,3 mois.
• La justification de l'utilisation de l'imatinib dans le traitement du DFSP est basée sur son activité en tant qu'inhibiteur sélectif du PDGFB. tyrosinase kinase impliquée dans la génération de DFSP et prolifération.
• Faible régulation de la kinase enzymatique L'activité par la liaison de l'imatinib entraîne une régulation négative de la prolifération du DFSP et l'induction de apoptose.

Sarcome de Kaposi lié au VIH

• Le sarcome de Kaposi (SK) est une maladie multifocale vasculaire prolifération qui nécessite infection avec le virus de l'herpès KS (KSHV / HHV-8).

• L'activation des récepteurs c-kit et du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) par les mécanismes autocrine / paracrine suit endothéliale infection cellulaire par le KSHV.
• Le sarcome de Kaposi se présente sous la forme de taches rouges à violettes (macules) et des bosses surélevées (papules et nodules) n'importe où sur la peau ou muqueux membranes
• Dans une étude pilote, l'imatinib 300 mg deux fois par jour a induit une régression du SK associé au SIDA chez cinq des 10 patients en quatre semaines.
• Dans une étude multicentrique de phase II, 30 patients atteints de sarcome de Kaposi lié au SIDA ont reçu 400 mg / jour d'imatinib par voie orale pendant 12 mois maximum, avec une augmentation de la dose pouvant atteindre 600 mg / jour à trois mois si sa maladie était stable.
• Dix patients (33.3%) ont obtenu une réponse partielle, six (20%) avaient une maladie stable et sept (23.3%) ont présenté une progression SK.
• Neuf patients ont terminé 52 semaines de traitement par l'imatinib. La durée médiane du traitement était de 22,5 semaines.
• Seuls cinq patients (16.7%) ont arrêté le traitement en raison de événements indésirables. Les schémas antirétroviraux n'ont pas modifié de manière significative l'imatinib métabolisme.

Manifestations cutanées du syndrome hyperéosinophile.

• Le syndrome hyperéosinophile (HES) est une maladie rare hématologique trouble avec surproduction soutenue de éosinophiles dans la moelle osseuse éosinophilie, tissu infiltration et des dommages aux organes.
• Les symptômes cutanés consistent en angioedèmeinhabituel urticaire blessures et eczémateuxrésistant à la thérapie prurigo papules et nodules.
• Il existe au moins huit rapports dans la littérature qui décrivent le efficacité d'imatinib dans le traitement de la SHE.
• Dans une sous-population de patients HES avec la fusion FIP1L1-PDGFRA gène (donnant naissance à une nouvelle fusion constitutivement active tyrosine kinase) L'imatinib est un traitement de première intention.
• Les corticostéroïdes étaient auparavant la première ligne de traitement.
• Pour les patients atteints de HES avec une kinase de fusion FIP1L1-PDGFRα éprouvée, une dose initiale de 100 mg / jour est recommandée.
• L'augmentation de la dose de 100 mg à 400 mg pour ces patients peut être envisagée en l'absence de Effets indésirables du médicament si les évaluations démontrent une réponse inadéquate au traitement.

Maladie chronique du greffon contre l'hôte par sclérodermatose

• La maladie du greffon contre l'hôte de la sclérodermatose (sGVHD) est une complication rare et tardive des cellules hématopoïétiques transplantation, serait une réponse à médiation immunitaire caractérisée par une anomalie Cellule T fonction et déréglementation des cascades de tyrosine kinase.
• Les manifestations comprennent une peau sévère et sous-cutanée fibrose avec contractures conduisant à une mobilité articulaire réduite.
• Le profibrotique cytokine transformant le facteur de croissance β et stimulant autoanticorps le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes a été impliqué dans la Pathogénèse de sGVHD.
• Le mésylate d'imatinib s'est révélé sélectif inhiber à la fois le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes et les voies de signalisation du facteur de croissance transformant β.
• Au moins deux rapports de cas de sclérodermatose chronique sévère GVHD traités avec succès par l'imatinib ont été rapportés dans la littérature.

Sclérose systémique

• La sclérose systémique (également appelée sclérodermie) résulte d'une surproduction de collagène dans les tissus corporels.

• C'est un fibrotique maladie qui affecte la peau et aussi viscéral organes
• Les causes de cette production anormale de collagène sont incertaines, mais le système immunitaire de l'organisme semble jouer un rôle.
• Le mésylate d'imatinib est un puissant inhibiteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes et transformant les voies de signalisation du facteur de croissance β qui peuvent jouer un rôle dans les changements cutanés associés à la sclérose systémique (SSc).
• Une phase II en double aveugle essai chez 28 patients atteints de sclérodermie systémique n'a pas démontré l'efficacité de l'imatinib 400 mg par jour pour améliorer la fibrose diffuser Sclérodermie après six mois de traitement sur la base de mesures de résultats validées.
• Dans une autre étude clinique de phase IIa, ouverte, à bras unique, randomisée, 30 patients atteints de sclérose systémique diffuse ont été traités avec 400 mg d'imatinib par jour.
• Dans cette expérience ouverte, des améliorations de l'épaississement de la peau ont été observées, comme évalué par les scores de peau modifiés de Rodnan (MRSS) tous les trois mois.
• Étude approfondie de la tyrosine kinase inhibition pour la sclérose systémique cutanée diffuse dans une étude randomisée en double aveugle placebol'essai contrôlé est garanti.

L'imatinib a également été utilisé dans généralisé morph

Le vitiligo

• Le vitiligo est courant auto-immune trouble cutané entraînant une perte partielle de la peau pigmentation avec des taches blanches de peau.

• Il existe au moins 2 rapports de cas dans la littérature où l'imatinib a été utilisé pour traiter le vitiligo chez un patient adulte et pédiatrique.
• Le mécanisme d'action suggéré est que le mésylate d'imatinib interfère avec la production de mélanine.

Mastocytose cutanée

• La mastocytose est une maladie rare définie par une augmentation et une anomalie. mastocytes dans un ou plusieurs tissus.

• La mastocytose cutanée est limitée à la peau, avec divers degrés de éruption, prurit (démangeaisons) et défiguration.
• La mastocytose a été associée à somatique mutations dans le gène codant pour la tyrosine kinase KIT, conduisant à l'identification de la KIT comme thérapeutique objectif.
• Imatinib Mesylate Inhibitor KIT est approuvé pour la mastocytose systémique agressive sans le kit D816V. mutation ou avec un statut mutationnel c-kit inconnu.
• Un récent rapport de cas décrit le traitement réussi d'un patient souffrant de démangeaisons invalidantes dues à une mastocytose cutanée, sans signe de mastocytose systémique, avec du mésylate d'imatinib à 400 mg par jour, obtenant une amélioration symptomatique à deux semaines et une réponse durable à 23 mois.

Mélanome

L'imatinib a été suggéré pour convenir au mélanome porteur de certaines mutations c-kit. Ceux-ci inclus:

• Mélanome malin avancé
• Acral mélanome
• Membrane muqueuse mélanome
• Mélanome uvéal
• Mélanome associé à des lésions solaires chroniques, lentigo mélanome malin et mélanome lentigineux.

Autre

L'imatinib aurait également été utilisé avec succès pour:

• Néphrogénique fibrose dermopathie
• Cellule de Merkel carcinome
• Mycose fongoïde
• Plexiforme neurofibromes

Interactions pharmacologiques avec l'imatinib

• Les inducteurs du CYP3A4 (carbamazépine, oxcarbamazépine, phénytoïne, phosphénytoïne, phénobarbital et primidone) peuvent diminuer la plasma Concentration d'imatinib Des doses d'imatinib allant jusqu'à 1200 mg / jour (600 mg deux fois par jour) ont été administrées à des patients concomitant Inducteurs puissants du CYP3A4.
• Les inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, le kétoconazole, l'itraconazole, la clarithromycine, l'atazanavir, l'indinavir, la néfazodone, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine et le voriconazole) peuvent augmenter la concentration plasmatique d'imatinib.
• L'imatinib est un inhibiteur du CYP3A4 et peut augmenter la concentration plasmatique d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, Alfentanil, Cyclosporine, Diergotamine, Ergotamine, Fentanyl, Pimozide, Quinidine, Sirolimus ou Tacrolimus).
• Étant donné que la warfarine est métabolisée par les CYP2C9 et CYP3A4, les patients nécessitant une anticoagulation,moléculaire Le poids ou l'héparine standard doit être envisagé à la place de la warfarine si l'imatinib est administré simultanément.
• Interactions médicamenteuses métabolisées par le CYP2D6: l'imatinib a augmenté la concentration plasmatique du métoprolol d'environ 23%, ce qui suggère que l'imatinib a un faible effet inhibiteur sur le métabolisme induit par le CYP2D6.
• Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose; cependant, la prudence est recommandée lors de l'administration d'imatinib avec le CYP2D6 substrats qui ont une fenêtre thérapeutique étroite.

Effets indésirables avec l'imatinib

Les plus fréquemment rapportés Effets indésirables (> 30%) sont:

• Œdème
• La nausée
• Vomissement
• Crampes musculaires
• Appareil locomoteur douleur
• La diarrhée
• Fatigue
• Douleur abdominale

Changements cutanés

Les changements cutanés qui surviennent souvent pendant le traitement par l'imatinib comprennent:

• Postopératoire périorbitaire violet
• Œdème périorbitaire et épiphorique
• Hypopigmenté macules (dépigmentation)

• Réactions de type lichen plan affectant la peau, clouoral membrane muqueuse

• Psoriasiforme dermatite
• Pityriasis Réactions rosées et pityriasiformes
• Photosensibilité y compris induite par les médicaments photosensible dermatite

Les réactions moins courantes incluent:

• Dermatofibromes éruptifs multiples
• Pseudoporphyrie
• Hyperpigmentation (gris) - très rare
• aura naevi
• Lymphomatoïde granulomatose
• Réactions cutanées graves (AGEP, SJS / TEN, DRESS)
• Livedoid réaction cutanée
• Panniculite (érythème nodose)
• Folliculaire mucinose

Certains changements cutanés peuvent être liés à des conditions hématologiques sous-jacentes, à leur traitement et à l'immunosuppression:

• Kératoacanthome
• Squameux carcinome à cellules
• Syndrome de Candy
• Eccrine syringométaplasie squameuse
• Neutrophiles hydradénite eccrine
• Infection à l'herpès

Utilisation de l'imatinib dans des populations spécifiques.

Grossesse

• L'imatinib peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Il y a eu des rapports post-commercialisation de fausses couches et de nourrissons. congénital anomalies chez les femmes qui ont pris de l'imatinib.
• Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant qu'il prend ce médicament, il doit être retiré.

Mères allaitantes

• L'imatinib et son activité métabolite ils sont excrétés dans le lait maternel.
• En raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons sous imatinib, il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Usage pédiatrique

• Il n'y a pas de données sur les enfants de moins d'un an.

Utilisation gériatrique

• L'efficacité de l'imatinib est similaire chez les patients plus âgés et plus jeunes.
• Dans les essais cliniques, aucune différence dans le profil de sécurité n'a été observée chez les patients âgés de plus de 65 ans par rapport aux patients plus jeunes.

Hépatique invalidité

• Les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère ont tendance à être plus exposés à l'imatinib et à son métabolite que les patients dont la fonction hépatique est normale.
• À l'état d'équilibre, la moyenne C_max (concentration plasmatique maximale) / dose et l'ASC (zone sous la courbe) / dose d'imatinib ont augmenté respectivement d'environ 63% et 45% chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère par rapport aux patients dont la fonction hépatique est normale.

Rénal invalidité

• Des réductions de dose sont nécessaires pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère.

Contre-indications

• L'utilisation d'imatinib chez les patients hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients c'est contre-indiqué.