Imatinibe

O que é o imatinibe?

O mesilato de imatinibe (Gleevac®; EUA e Glivec® Europa, Nova Zelândia, da Novartis) é um pequeno molécula Inibidor ABL, KIT e plaquetária-derivado fator de crescimento receptor Tirosina quinases (PDGFR). É um tratamento oral aprovado pela FDA para crônica mielóide leucemia, agudo leucemia linfoblástica, doença mielodisplásica / mieloproliferativa, crônica eosinofílico leucemia e metastático/ /maligno tumores estromais gastrointestinais. O imatinibe também foi usado para tratar algumas condições da pele.

Indicações de Imatinibe em dermatologia

Os usos relatados do imatinibe na dermatologia incluem:

• Dermatofibrosarcoma protuberans (aprovado pela FDA)

• HIVrelacionados com Kaposi sarcoma
• Cutâneo manifestações hipereosinofílicas síndrome
• Enxerto de esclerodermose versus hospedeiro doença
• Sistêmico esclerose como assim intersticial pneumonia/ / fibrose
• Vitiligo
• Mastocitose cutânea
• Melanoma

Com exceção do dermatofibrossarcoma protuberans, todas as outras indicações dermatológicas não autorizadas são baseadas em relatos de casos isolados e em séries pequenas e não controladas.

Dermatofibrosarcoma protuberans

• O dermatofibrossarcoma protuberante (DFSP) é um tecido mole raro tumor propenso a extensão subclínica e local reaparecimento.

• Cirúrgico excisãoMesmo com técnicas de preservação de tecidos, pode causar deformidade ou incapacidade significativa devido a infiltrativo natureza do DFSP.
• Relatórios de casos múltiplos e pelo menos um multicêntrico de fase 2 abrir estudar em pediátrico e pacientes adultos mostraram que neoadjuvante imatinibe oral 400 ou 800 mg / dia (adultos) e 40 mg / m²/ dia aumentado para 500 mg / m²/ dia (pediátrico) é uma abordagem de tratamento inovadora e bem tolerada ao DFSP que reduz a carga do tumor e facilita ressecção.
• Foi relatada uma taxa total de resposta total de 67% em uma população total de 18 pacientes com DFSP tratados com imatinibe.
• A duração média da resposta no estudo de fase 2, envolvendo 12 pacientes, foi de 6,2 meses, com um período máximo de 24,3 meses.
• A justificativa para o uso de imatinibe no tratamento de DFSP é baseada em sua atividade como um inibidor seletivo de PDGFB. tirosinase quinase envolvida na geração de DFSP e proliferação.
• Baixa regulação da quinase enzimático A atividade através da ligação do imatinibe resulta na regulação negativa da proliferação do DFSP e na indução de apoptose.

Sarcoma de Kaposi relacionado ao HIV

• O sarcoma de Kaposi (SK) é uma doença multifocal vascular proliferação que requer infecção com o vírus do herpes KS (KSHV / HHV-8).

• A ativação de receptores c-kit e fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) por mecanismos autócrinos / parácrinos segue endotelial infecção celular por KSHV.
• O sarcoma de Kaposi se apresenta como manchas vermelhas a roxas (macules) e inchaços elevados (pápulas e nódulos) em qualquer lugar da pele ou mucosa membranas
• Em um estudo piloto, o imatinibe 300 mg duas vezes ao dia induziu regressão de SK associado à AIDS em cinco dos 10 pacientes em quatro semanas.
• Em um estudo multicêntrico de fase II, 30 pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS receberam imatinibe 400 mg / dia por via oral por até 12 meses com um aumento da dose de até 600 mg / dia em três meses, se a doença dele era estável.
• Dez pacientes (33,3%) obtiveram resposta parcial, seis (20%) apresentaram doença estável e sete (23,3%) apresentaram progressão da SK.
• Nove pacientes completaram 52 semanas de tratamento com imatinibe. A duração média do tratamento foi de 22,5 semanas.
• Apenas cinco pacientes (16,7%) interromperam o tratamento devido a eventos adversos. Os esquemas anti-retrovirais não alteraram significativamente o imatinibe metabolismo.

Manifestações cutâneas da síndrome hipereosinofílica.

• A síndrome hipereosinofílica (HES) é uma doença rara. hematológico desordem com superprodução sustentada de eosinófilos na medula óssea eosinofilia, tecido infiltração e danos nos órgãos.
• Os sintomas da pele consistem em angioedemaincomum urticária lesões e eczematosoresistente a terapia prurigo pápulas e nódulos.
• Existem pelo menos oito relatos na literatura que descrevem a eficácia de imatinibe no tratamento de HES.
• Em uma subpopulação de pacientes com HES com a fusão FIP1L1-PDGFRA gene (dando origem a uma nova fusão constitutivamente ativa tirosina quinase) O imatinibe é uma terapia de primeira linha.
• Os corticosteróides eram anteriormente a primeira linha de terapia.
• Para pacientes com HES com fusão quinase FIP1L1-PDGFRα comprovada, recomenda-se uma dose inicial de 100 mg / dia.
• O aumento da dose de 100 mg para 400 mg para esses pacientes pode ser considerado na ausência de Reações adversas a medicamentos se as avaliações demonstrarem uma resposta inadequada à terapia.

Doença crônica do enxerto contra o hospedeiro esclerodermatoso

• A doença do enxerto contra o hospedeiro esclerodermatoso (DECHs) é uma complicação rara e tardia das células hematopoiéticas transplante, acredita-se ser uma resposta imunomediada caracterizada por alterações anormais Célula T função e desregulamentação de cascatas de tirosina quinase.
• As manifestações incluem pele severa e subcutâneo fibrose com contraturas levando à redução da mobilidade articular.
• O profibrótico citocina fator de crescimento transformador-β e estimulante autoanticorpos receptor do fator de crescimento derivado de antiplaquetárias foi implicado no Patogênese de sGVHD.
• O mesilato de imatinibe demonstrou seletivamente inibir tanto o receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas quanto as vias de sinalização do fator de crescimento transformador β.
• Foram relatados na literatura pelo menos dois relatos de casos de DECH crônica grave com esclerodermose, tratados com sucesso com imatinibe.

Esclerose sistêmica

• Esclerose sistêmica (também chamada esclerodermia) resulta de uma superprodução de colágeno nos tecidos do corpo.

• É um fibrótico doença que afeta a pele e também visceral órgãos
• O que causa essa produção anormal de colágeno é incerto, mas o sistema imunológico do corpo parece desempenhar um papel.
• O mesilato de imatinibe é um potente inibidor do fator de crescimento derivado de plaquetas e das vias de sinalização do fator de crescimento transformador β que podem desempenhar um papel nas alterações da pele associadas à esclerose sistêmica (ES).
• Uma fase II duplo-cego ensaio clínico em 28 pacientes com esclerose sistêmica não demonstrou a eficácia de imatinibe 400 mg diariamente na melhora da fibrose cutânea de difuso Esclerodermia após seis meses de tratamento com base em medidas de resultados validadas.
• Em outra fase IIa, ensaio clínico randomizado, de braço aberto, randomizado, 30 pacientes com esclerose sistêmica difusa foram tratados com 400 mg de imatinibe por dia.
• Nesta experiência aberta, foram observadas melhorias no espessamento da pele, avaliadas pelos Escores Modificados de Pele (MRSS) de Rodnan a cada três meses.
• Investigação adicional da tirosina quinase inibição para esclerose cutânea difusa sistêmica em um estudo randomizado, duplo-cego placebojulgamento controlado é garantido.

O imatinibe também tem sido utilizado em generalizado transformar

Vitiligo

• Vitiligo é comum autoimune desordem da pele resultando em perda parcial da pele pigmentação com manchas brancas de pele.

• Existem pelo menos 2 relatos de casos na literatura em que o imatinibe foi usado para tratar vitiligo em pacientes adultos e pediátricos.
• O mecanismo de ação sugerido é que o mesilato de imatinibe interfere na produção de melanina.

Mastocitose cutânea

• A mastocitose é um distúrbio raro definido por aumento e anormalidade. mastócitos em um ou mais tecidos.

• A mastocitose cutânea é limitada à pele, com graus variados de erupção, prurido (coceira) e desfiguração.
• A mastocitose tem sido associada a somático mutações no gene que codifica o KIT de tirosina quinase, levando à identificação do KIT como terapêutico objetivo.
• O kit inibidor de mesilato de imatinibe é aprovado para mastocitose sistêmica agressiva sem o c-kit D816V. mutação ou com status mutacional c-kit desconhecido.
• Um relato de caso recente descreve o sucesso do tratamento de um paciente com coceira incapacitante devido à mastocitose cutânea, sem evidência de mastocitose sistêmica, com mesilato de imatinibe 400 mg por dia, alcançando melhora sintomática em duas semanas e resposta duradoura em 23 meses.

Melanoma

Foi sugerido que o imatinibe é adequado para melanoma portador de certas mutações c-kit. Esses incluem:

• Melanoma maligno avançado
• Acral melanoma
• Membrana mucosa melanoma
• Melanoma uveal
• Melanoma associado a danos crônicos do sol, lentigo melanoma maligno e melanoma lentiginoso.

De outros

Também foi relatado que o imatinibe foi usado com sucesso para:

• Nefrogênico fibrose dermopatia
• Cela de Merkel carcinoma
• Micose fungóide
• Plexiforme neurofibromas

Interações farmacológicas com imatinibe

• Os indutores do CYP3A4 (carbamazepina, oxcarbamazepina, fenitoína, fosfenitoína, fenobarbital e primidona) podem diminuir a plasma Concentração de imatinibe Foram administradas doses de imatinibe até 1200 mg / dia (600 mg duas vezes ao dia) em pacientes que receberam concomitante Poderosos indutores do CYP3A4.
• Inibidores do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazol) podem aumentar a concentração plasmática de imatinibe.
• O imatinibe é um inibidor do CYP3A4 e pode aumentar a concentração plasmática de outros medicamentos metabolizados pelo CYP3A4 (por exemplo, Alfentanil, Ciclosporina, Diergotamina, Ergotamina, Fentanil, Pimozida, Quinidina, Sirolímus ou Tacrolimus).
• Como a varfarina é metabolizada pelo CYP2C9 e CYP3A4, os pacientes que necessitam de anticoagulação,molecular O peso ou a heparina padrão devem ser considerados no lugar da varfarina se o imatinibe for administrado simultaneamente.
• Interações medicamentosas metabolizadas pelo CYP2D6: O imatinibe aumentou a concentração plasmática de metoprolol em aproximadamente 23%, sugerindo que o imatinibe tem um efeito inibitório fraco no metabolismo mediado pelo CYP2D6.
• Não é necessário ajustar a dose; no entanto, recomenda-se cautela ao administrar imatinibe com CYP2D6 substratos que têm uma janela terapêutica estreita.

Efeitos adversos com o imatinibe

Os relatórios mais frequentemente Reações adversas (> 30%) são:

• Edema
• Náusea
• Vômito
• Cãibras musculares
• Músculo-esquelético dor
• Diarréia
• Fadiga
• Dor abdominal

Alterações na pele

As alterações cutâneas que ocorrem frequentemente durante o tratamento com imatinibe incluem:

• Pós-operatório periorbital roxa
• Edema periorbital e epífora
• Hipopigmentado macules (despigmentação)

• Reacções semelhantes ao líquen plano que afetam a pele, unhaoral membrana mucosa

• Psoriasiforme dermatite
• Pitiríase Rosea e reações pitiriasiformes
• Fotossensibilidade incluindo induzido por drogas fotossensível dermatite

As reações menos comuns incluem:

• Dermatofibromas eruptivos múltiplos
• Pseudoporfiria
• Hiperpigmentação (cinza) - muito raro
• aura naevi
• Linfomatóide granulomatose
• Reações cutâneas graves na pele (AGEP, SJS / TEN, DRESS)
• Livedoid reação cutânea
• Paniculite (eritema nodoso)
• Folicular mucinose

Algumas alterações cutâneas podem estar relacionadas a condições hematológicas subjacentes, seu tratamento e imunossupressão:

• Ceratoacantoma
• Escamoso carcinoma celular
• Síndrome de Candy
• Eccrine siringometaplasia escamosa
• Neutrófilos hidradenite écrina
• Infecção por herpes

Uso de imatinibe em populações específicas.

A gravidez

• O imatinibe pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Houve relatos pós-comercialização de abortos e bebês. congênito anormalidades em mulheres que tomaram imatinibe.
• Se este medicamento for utilizado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento, ele deve ser retirado.

Mães que amamentam

• Imatinibe e sua atividade metabolito eles são excretados no leite humano.
• Devido ao potencial de reações adversas graves em bebês com imatinibe, deve-se tomar uma decisão sobre interromper a amamentação ou descontinuar o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Uso pediátrico

• Não há dados em crianças menores de um ano de idade.

Uso geriátrico

• A eficácia do imatinibe é semelhante em pacientes mais velhos e mais jovens.
• Em ensaios clínicos, não foi observada diferença no perfil de segurança em pacientes com mais de 65 anos em comparação com pacientes mais jovens.

Hepatic incapacidade

• Pacientes com comprometimento hepático grave tendem a ter maior exposição ao imatinibe e ao seu metabólito do que pacientes com função hepática normal.
• No estado estacionário, a média C_max (concentração plasmática máxima) / dose e AUC (área sob a curva) / dose de imatinibe aumentaram aproximadamente 63% e 45%, respectivamente, em pacientes com insuficiência hepática grave em comparação com pacientes com função hepática normal.

Renal incapacidade

• Reduções de dose são necessárias para pacientes com insuficiência renal moderada e grave.

Contra-indicações

• O uso de imatinibe em pacientes com hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer excipientes isto é contra-indicado.