Principais evidências de ensaios clínicos para tildrakizumab

Introdução

Em março de 2018, o tildrakizumab (Ilumya ™; Sun Pharma, Mumbai, Índia) recebeu aprovação da Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos (FDA) para o tratamento de moderada a grave placa de carro psoríase em pacientes candidatos a sistêmico terapia ou fototerapia. Está monoclonal anticorpo, que se liga seletivamente à subunidade p19 de interleucina (IL) 23 e inibe sua interação com a IL-23 receptor, foi licenciado por Sun Pharma da Merck and Co. (Nova Jersey, EUA) em 2014.

O tildrakizumabe é a segunda terapia biológica aprovada que bloqueia seletivamente apenas a IL-23, um citocina Desempenha um papel fundamental na psoríase em placas.

O tildrakizumab recebeu aprovação da FDA com base em segurança e eficácia dados dos ensaios clínicos de fase III reSURFACE comparando tildrakizumab com placebo e etanercept. Nos dois estudos, o tildrakizumabe foi associado a melhorias significativas em relação ao placebo e ao etanercept na semana 12, conforme medido pelo índice de sensibilidade da área da psoríase (PASI) e avaliação médica global (PGA).

Almirall recebeu direitos para desenvolver e comercializar o medicamento na Europa. Almirall apresentou o medicamento para aprovação regulamentar à Agência Europeia de Medicamentos em março de 2017.

O tildrakizumabe não está disponível atualmente na Nova Zelândia.

Evidências de ensaios clínicos para tildrakizumab

A aprovação do tildrakizumabe foi baseada em dois estudos de fase III.

• O RESURFACE 1 avaliou a eficácia e a segurança do tildrakizumab em comparação com o placebo.
• O RESURFACE 2 avaliou a eficácia e a segurança do tildrakizumab em comparação com o etanercept e o placebo.

RECURSO 1

• O estudo reSURFACE 1 foi multicêntrico, duplo-cego, estudo randomizado, paralelo em grupo.
• O reSURFACE 1 incluiu 1772 pacientes com psoríase moderada a grave, randomizados em três grupos de tratamento para receber tildrakizumabe 100 mg (n = 309), tildrakizumabe 200 mg (n = 308) ou placebo (n = 155) nas semanas 0. , 4 e 16.
• Na semana 12, os pacientes placebo foram cruzados para receber 100 mg ou 200 mg de tildrakizumab nas semanas 12 e 16.
• Primário Os pontos finais foram a porcentagem de pacientes em cada grupo que alcançaram uma melhora do 75% no escore PASI (PASI 75) e no PGA (Physicians Global Assessment) de 0 ou 1 com uma redução> 2 pontos de base às 12 semanas.
• Às 12 semanas, uma porcentagem significativamente maior de pacientes nos dois grupos de tildrakizumabe alcançou uma pontuação PASI 75 e PGA de 0 ou 1 em comparação com o placebo (PASI 75: 100 mg 64%, 200 mg 62%, placebo 6%; p <0,001; Pontuação na PGA de 0 ou 1: 100 mg 59%, 200 mg 58%, placebo 7%; p <0,001).

RECURSO 2

• O estudo reSURFACE 2 incluiu 1090 pacientes com psoríase moderada a grave, randomizados para um dos seguintes grupos de tratamento: placebo, tildrakizumabe 100 mg ou tildrakizumabe 200 mg, nas semanas 0, 4 e 16, ou etanercept 50 mg duas vezes por semana durante 12 semanas, seguido de uma vez por semana até a semana 28.
• Os pontos de extremidade coprimary foram semelhantes ao reSURFACE 1.
• Na semana 12, o PASI 75 foi alcançado por uma porcentagem significativamente maior de pacientes nos grupos tildrakizumabe em comparação aos grupos placebo e etanercept (100 mg 61%, 200 mg 66%, etanercept 48%, placebo 6%; p <0,0001 para comparações de ambos os grupos de tildrakizumabe versus placebo; p <0,0001 para 200 mg versus etanercept ep = 0,0010 para 100 mg vs etanercept).
• Esse também foi o caso da proporção de pacientes que alcançou uma pontuação PGA de 0 ou 1 na semana 12 (tildrakizumabe 100 mg 55%, tildrakizumabe 200 mg 59%, placebo 4%; p <0,001) e na semana 28 (tildrakizumabe 100 mg 66%, tildrakizumabe 200 mg 71%, etanercept 48%; p <0,001).
• A porcentagem de pacientes com pelo menos um evento adverso Em cada grupo de tratamento na semana 12, foi o seguinte: tildrakizumabe 100mg 44,3%, tildrakizumabe 200mg 49,4%, placebo 55,1%, etanercept 54,0%. Uma morte ocorreu em um paciente com alcoolismo. cardiomiopatia e hepático esteatose no grupo de 100 mg de tildrakizumabe e a causa da morte foi indeterminada.

Reações adversas - a experiência do ensaio clínico

Como os ensaios clínicos são conduzidos sob condições altamente variáveis, reação adversa As taxas observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Os dados dos ensaios clínicos randomizados controlados por placebo da Fase III foram agrupados para avaliar a segurança do tildrakizumab. A tabela a seguir resume as reações adversas que ocorreram a uma taxa de pelo menos 1% e a uma taxa mais alta no grupo de 100 mg de tildrakizumabe em comparação com o placebo.

Tabela. Reações adversas em ≥ 1% de indivíduos tratados com tildrakizumab

As infecções respiratórias observadas como reação adversa em pacientes tratados com tildrakizumabe incluem:

• Nasofaringite
• Vias respiratórias superiores infecção
• Infecção viral do trato respiratório superior
• Faringite.

As reações no local da injeção observadas como reação adversa em pacientes tratados com tildrakizumabe incluem:

• Urticária
• Prurido
• Eritema
• Inflamação
• Edema
• Inchaço
• Hematomas
• Hematoma
• Hemorragia.

As reações adversas que ocorreram em <1% no grupo tildrakizumab e a uma taxa mais alta do que no grupo placebo incluem:

• Tontura
• Dor nos membros.

Casos de angioedema e agudo Ocorreram colmeias em indivíduos tratados com tildrakizumab em ensaios clínicos. Sim um sério hipersensibilidade Ocorre uma reação, o medicamento deve ser descontinuado imediatamente e a terapia apropriada deve ser iniciada.

As taxas de infecções graves nos pacientes do grupo tildrakizumab e do grupo placebo foram ≤ 0,3%. O tratamento com tildrakizumab não deve ser iniciado em pacientes com infecção ativa clinicamente importante até que a infecção seja resolvida ou tratada adequadamente.

Tildrakizumabe: o potencial futuro

Os estudos de fase III com tildrakizumab mostraram grandes promessas em relação à eficácia e segurança a curto prazo do tildrakizumab. No entanto, são necessários estudos de longo prazo e evidências da prática diária para confirmar essas suposições. Ensaios clínicos randomizados diretos, comparados às terapias atuais, como ustekinumab e guselkumab, são necessários para entender a eficácia relativa do tildrakizumab. A principal vantagem do tildrakizumabe é que ele é administrado em um regime de manutenção de 12 semanas (semelhante ao ustekinumabe), e é provável que promova a adesão ao tratamento.

Como entender o imunopatogênese À medida que a psoríase cresce, a ênfase se volta para objetivos mais específicos dos medicamentos para psoríase. O eixo IL-23 / IL-17 é atualmente considerado crucial no Patogênese psoríase

Os agentes direcionados à subunidade p40 comum a IL-12 e IL-23 (como ustekinumab) mostraram atividade clínica robusta. No entanto, a seletividade para IL-23p19 pode oferecer vantagens de eficácia e segurança sobre o bloqueio anti-p40. É provável que a ação a montante na via das citocinas IL-23 / IL-17 reduza a expressão de múltiplas proteínas.inflamatório citocinas atuando queratinócitos, incluindo IL-17F, IL-21 e IL-22, além de IL-17A.

Com base nesse entendimento, a seleção seletiva da subunidade IL-23p19 se tornou uma atração terapêutico opção e levou ao desenvolvimento de uma nova categoria de agentes biológicos (por exemplo, guselkumab e tildrakizumab) para o tratamento da psoríase moderada a grave. Os dados de segurança até o momento sugerem que esses medicamentos podem estar isentos de alguns dos efeitos adversos do bloqueio da IL-17A demonstrados pelo secukinumabe e brodalumabe (por exemplo, mucocutâneo infecções por candida ou o desencadeamento ou agravamento da doença inflamatória intestinal).

Os medicamentos biológicos direcionados a essas citocinas e seus receptores mostraram-se eficazes e seguros em ensaios clínicos e ofereceram maior eficácia do que os biológicos pré-existentes, como evidenciado pelas grandes proporções de pacientes que atingem não apenas o PASI 75, mas também uma melhora na 90% e 100% na pontuação PASI (PASI 90 e PASI 100).