Principais evidências de ensaios clínicos para dabrafenibe

O que é dabrafenib?

O dabrafenib é um inibidor mutante com biodisponibilidade oral. BRAF proteína em pacientes com melanoma.

Em 29 de maio de 2013, a Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos aprovou o dabrafenibe (cápsula TAFINLAR ™, GlaxoSmithKline, LLC), para o tratamento de pacientes com pacientes inoperáveis ou metastático melanoma com BRAF V600E mutação conforme detectado por um teste aprovado pela FDA. Concorrente Com esta ação, o FDA aprovou o ensaio THxID BRAF (bioMerieux, Inc.) para a detecção de BRAF V600E.

A empresa também apresentou um Pedido de Autorização de Introdução no Mercado junto à Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para o dabrafenibe no tratamento de pacientes adultos com melanoma com a mesma mutação. Esta aplicação regulatória está atualmente em revisão (junho de 2013).

Dabrafenib é um seletivo Inibidor BRAF caracterizado por altas taxas de resposta, um modo de ação rápido, pouco toxicidadee sobrevida livre de progressão prolongada (PFS) durante quimioterapia.

Destaques do teste BREAK-1

• Este estudo de fase I (BREAK-1) incluiu 156 pacientes com melanoma com BRAF mutações.
• Após a titulação da dose, foi selecionada uma dose recomendada de dabrafenib 150 mg duas vezes ao dia.
• O estudo de fase I mostrou que o dabrafenib é seguro e tolerável, ativo contra o melanoma BRAFV600E e BRAFV600K e melanoma metástase no cérebro.
• A mediana de PFS foi semelhante (aproximadamente 5,5 meses) em pacientes BRAFV600E e BRAFV600K.
• Nove (90%) dos dez pacientes com melanoma BRAFV600 e metástases cerebrais não tratadas anteriormente mostraram uma diminuição no tamanho de seus tumores cerebrais, e quatro pacientes (40%) obtiveram respostas completas.
• As toxicidades de grau 2 ou superior mais comuns foram cutâneo escamoso célula carcinoma (SCC) ou ceratoacantoma (KA) (11%), fadiga (8%) e pirexia (6%).
• Palmoplantar hiperceratose e actínico queratose eles eram comuns (26% e 10%, respectivamente), mas leves.
• As reduções de dose ocorreram no 7% dos pacientes.
• 76% de pacientes não tinham drogas eventos adversos de maior gravidade do que o grau 2.

Chave eficácia Os resultados estão resumidos na tabela abaixo.

Destaques do teste BREAK-2

• Este único braço abrir, o estudo de fase II incluiu 92 pacientes com BRAFV600E ou BRAFV600K melanoma metastático sem tratamento prévio com inibidores BRAF ou MEK.
• a primário O objetivo foi determinar a taxa de resposta em pacientes BRAFV600E, com desfechos secundários, incluindo a taxa de resposta em pacientes BRAFV600K, duração da resposta, sobrevida livre de progressão (PFS), sobrevida global (OS), segurança e tolerabilidade.
• O dabrafenib foi administrado em doses de 150 mg duas vezes ao dia por via oral.
• As taxas de resposta foram impressionantes em pacientes BRAFV600E (resposta completa 7%, resposta parcial 53%), mas menos em pacientes com BRAFV600K (resposta completa 0%, resposta parcial 13%).
• Uma minoria de pacientes (16% BRAFV600E, 31% BRAFV600K) não obteve nenhum benefício com o tratamento e teve progressivo doença na primeira avaliação.
• O PFS mediano foi mais longo (27 semanas em pacientes BRAFV600E, 20 semanas em pacientes BRAFV600K) do que o relatado para quimioterapias padrão.
• Os eventos adversos foram comuns, mas raramente levaram à redução da dose (14%) ou interrupção (1%).
• As toxicidades mais comuns (15% a 33%) de qualquer grau foram artralgia, hiperceratose, pirexia, fadiga, dor de cabeça, náuseas e pele papillomas.
• Eventos adversos graves ocorreram em 27% dos pacientes e incluíram carcinomas cutâneos de células escamosas (9%), basal-Carcinomas celulares (4%) e pirexia (3%).

Teste BREAK-3

• Este estudo de fase III recrutou 250 pacientes com BRAFV600E estágio IV ou melanoma inoperável em estágio IIIC, sem tratamento prévio para doença avançada (exceto interleucina-2 em um paciente), e um status de desempenho ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1.
• O estudo foi conduzido em um projeto aberto, randomizado 3: 1, com pacientes recebendo dabrafenibe 150 mg duas vezes ao dia ou dacarbazina (1000 mg / m2 a cada 3 semanas, IV), com crossover para dabrafenibe após a progressão da doença em aqueles que receberam dacarbazina.
• O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão avaliada pelo investigador (PFS).
• Os desfechos secundários incluíram PFS, conforme avaliado por um comitê de revisão independente (IRC); sobrevida global (OS); taxa de resposta objetiva por RECIST revisado (Critérios de Avaliação de Resposta em Sólido Tumores) diretrizes (versão 1.1), conforme determinado por um investigador e um Comitê de Revisão Independente; PFS após cruzamento de dacarbazina para dabrafenib; duração da resposta; qualidade de vida; a segurança; e tolerabilidade.
• O estudo excluiu pacientes com fração de ejeção ventricular esquerda anormal ou válvula cardíaca morfologia (≥Grade 2), intervalo QT corrigido ≥480 milissegundos no eletrocardiograma, ou história conhecida de glicosedeficiência de fosfato desidrogenase.
• A duração média do tratamento foi de 4,9 meses para pacientes tratados com debrafenibe e 2,8 meses para pacientes tratados com dacarbazina. A população exposta ao dabrafenib era 60% do sexo masculino, 99% branco e tinha uma idade média de 53 anos.
• As toxicidades foram semelhantes às observadas em estudos de fase inicial, sendo as manifestações cutâneas mais comuns (hiperqueratose, papilomas, Palma–plantar eritrodisestesia), pirexia, fadiga, cefaleia e artralgia.
• Reduções de dose ocorreram em 28% dos pacientes, e 3% dos pacientes descontinuaram o tratamento permanentemente devido à toxicidade.

BREAK-MB (cérebro metástase) testes em destaque

• Este ensaio de fase II (BREAK-MB) incluiu 172 pacientes com melanoma com mutação BRAF com pelo menos uma metástase cerebral
• Havia duas coortes: aquelas com metástases cerebrais recém-diagnosticadas (A) e aquelas que haviam recebido tratamentos locais anteriores (B).
• A dose de dabrafenib foi de 150 mg duas vezes ao dia.
• Foi igualmente eficaz em ambas as coortes.
• Os efeitos colaterais foram semelhantes aos ensaios BREAK-1, 2 e 3.

a: avaliada pelo investigador intracraniano Taxa de resposta