Principais evidências de ensaios clínicos para posaconazol

Posaconazol (NOXAFIL®) está indicado para su uso en el tratamiento de los siguientes invasor Infecciones fúngicas en pacientes de 18 años de edad o mayores:

• Aspergilosis invasiva en pacientes con enfermedad refractaria o intolerante a la anfotericina B, itraconazol o voriconazol.
• Esofágico candidiasis en pacientes con enfermedad refractaria o intolerante a la anfotericina B, fluconazol o itraconazol.

• Fusariosis, cigomicosis, criptococosis, cromoblastomicosis y micetoma en pacientes con enfermedad refractaria a otra terapia, o pacientes intolerantes a otra terapia.

• Coccidioidomicose

Posaconazol también está indicado para:

• Tratamento de orofaríngeo candidiasis en imunocomprometido adultos, incluidos pacientes con enfermedad que es refractaria a itraconazol y fluconazol.
• Profilaxis de infecciones fúngicas invasivas, incluidas las levaduras y el moho, en pacientes de 13 años de edad y mayores que tienen un alto riesgo de desarrollar estas infecciones, como pacientes con neutropenia prolongada o células madre hematopoyéticas transplante destinatários

Estudos clínicos

Profilaxis de infecciones por Aspergillus y Candida con suspensión oral de posaconazol

• Se realizaron dos grandes estudios aleatorizados y controlados utilizando posaconazol como profilaxis para la prevención de infecciones fúngicas invasivas (IFI) entre pacientes con alto riesgo.
• El estudio uno fue aleatorio, duplo-cego ensayo que comparó la suspensión oral de posaconazol (200 mg tres veces al día) con cápsulas de fluconazol (400 mg una vez al día) como profilaxis contra infecciones fúngicas invasivas en receptores de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) con injerto versushospedeiro enfermedad (EICH).
• a primário eficácia punto final fue el incidência de IFI probadas / probables a las 16 semanas posteriores a la aleatorización, según lo determinado por un panel de expertos externo cegado independiente
• Un criterio de valoración secundario clave fue la incidencia de IFI probadas / probables durante el período de tratamiento (primera dosis hasta la última dosis de medicación del estudio + 7 días)
• La duración media de la terapia fue comparable entre los dos grupos de tratamiento (80 días, posaconazol; 77 días, fluconazol).
• El estudio dos fue un estudio aleatorizado, ciego al evaluador que comparó la suspensión oral de posaconazol (200 mg tres veces al día) con la suspensión de fluconazol (400 mg una vez al día) o itraconazol oral solução (200 mg dos veces al día) como profilaxis contra IFI en pacientes neutropénicos que estaban recibiendo citotóxico quimioterapia para agudo mielógeno leucemia o síndromes mielodisplásicos.
• El criterio de valoración principal de eficacia fue la incidencia de IFI probadas / probables según lo determinado por un panel de expertos externo independiente y ciego durante el período de tratamiento.
• Un criterio de valoración secundario clave fue la incidencia de IFI probadas / probables a los 100 días posteriores a la aleatorización.
• La duración media de la terapia fue comparable entre los dos grupos de tratamiento (29 días, posaconazol; 25 días, fluconazol / itraconazol).
• En ambos estudios de profilaxis, la aspergilosis fue el avance más común infecção. Hubo significativamente menos infecciones avanzadas de Aspergillus en pacientes que recibieron profilaxis posaconazol en comparación con ao controle pacientes que reciben fluconazol o itraconazol.
• En el Estudio 2, se observó una disminución significativa en la mortalidad por todas las causas a favor del posaconazol. [posaconazole 49/304 (16 %) vs. fluconazole/itraconazole 67/298 (22%) p= 0.048]. Según las estimaciones de Kaplan-Meier, la probabilidad de supervivencia hasta el día 100 después de la aleatorización fue significativamente mayor para los receptores de posaconazol.
• En el Estudio 1, la mortalidad general fue similar (posaconazol, 25% frente a fluconazol, 28%); sin embargo, la proporción de muertes relacionadas con IFI fue significativamente menor en el grupo de posaconazol (4/301) en comparación con el grupo de fluconazol (12/299; p = 0.0413).
• La Tabla 1 resume los resultados de ambos estudios.

* En el estudio 2, este fue el período desde la aleatorización hasta la última dosis de medicación del estudio más 7 días; en el estudio 1 fue el período desde la primera dosis hasta la última dosis de medicación del estudio más 7 días.

** En el estudio 2, este fue el período desde la aleatorización hasta los 100 días posteriores a la aleatorización; en el estudio 1 fue el período desde el Base día a 111 días después de la línea de base. una ); fluconazol (estudio1); Fluconazol / itraconazol (estudio 2)

Tratamiento de la candidiasis orofaríngea susceptible a azol

• Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado se completó en HIVpacientes infectados con candidiasis orofaríngea susceptible a azol (OPC).
• La variable de eficacia primaria fue la tasa de éxito clínico (definida como cura o mejora) después de 14 días de tratamiento.
• Los pacientes fueron tratados con posaconazol o suspensión oral de fluconazol (tanto el posaconazol como el fluconazol se administraron de la siguiente manera: 100 mg dos veces al día durante 1 día seguido de 100 mg una vez al día durante 13 días).
• Posaconazol y fluconazol demostraron tasas de éxito clínico equivalentes el día 14 y 4 semanas después del final del tratamiento.
• Sin embargo, el posaconazol demostró una tasa de respuesta micológica sostenida significativamente mejor que el fluconazol.
• Os resultados estão resumidos na Tabela 2.

La tasa de éxito clínico se definió como el número de casos evaluados con una respuesta clínica (curación o mejora) dividido por el número total de casos elegibles para el análisis.

b La tasa de respuesta micológica se definió como el éxito micológico (≤ 20 UFC / ml) dividido por el número total de casos elegibles para el análisis.

** p = 0.04

Tratamiento de la candidiasis orofaríngea refractaria a azol

• Se consideró que un episodio de OPC era refractario si no mejoraba o empeoraba la OPC después de un tratamiento estándar con fluconazol mayor o igual a 100 mg / día durante al menos 10 días consecutivos o itraconazol 200 mg / día durante al menos 10 días consecutivos y el tratamiento con fluconazol o itraconazol no se suspendió durante más de 14 días antes del tratamiento con posaconazol.
• En un abrir estudio 89 sujetos infectados por el VIH cumplieron estos estrictos criterios para la infección por OPC refractaria
• Cuarenta y cinco sujetos con OPC refractaria fueron tratados con 400 mg de suspensión oral de posaconazol dos veces al día durante 3 días, seguidos de 400 mg una vez al día durante 25 días con una opción de tratamiento adicional durante un período de mantenimiento de 3 meses.
• Después de una enmienda de dosificación, otros 44 sujetos fueron tratados con 400 mg de posaconazol dos veces al día durante 28 días.
• La eficacia del posaconazol se evaluó mediante la tasa de éxito clínico (curación o mejora) después de 4 semanas de tratamiento.
• La tasa de éxito clínico general fue del 74,2%.
• Las tasas de éxito clínico para los regímenes de dosificación originales y modificados fueron similares (73,3% y 75,0%, respectivamente).

Tratamiento de aspergilosis invasiva

• La eficacia y el beneficio de supervivencia del posaconazol oral para el tratamiento de la aspergilosis invasiva en pacientes con enfermedad resistente a la anfotericina B (incluidas las formulaciones liposomales), itraconazol o voriconazol o en pacientes intolerantes a estos medicamentos, se demostró en 107 pacientes inscritos en un ensayo de terapia de salvamento.
• Los pacientes recibieron 800 mg de posaconazol / día en dosis divididas por hasta 585 días.
• La mayoría de los pacientes estaban gravemente inmunocomprometidos con afecciones subyacentes, como tumores malignos hematológicos, incluida la médula ósea. transplante; sólido transplante de organo; tumores sólidos y / o SIDA.
• Un éxito se definió como una resolución completa (respuesta completa) o una mejoría clínicamente significativa (respuesta parcial) de todos los signos, síntomas y hallazgos radiográficos atribuibles a la infección por hongos. Estable, noprogressivo Se consideró que la enfermedad y el fracaso no eran un éxito.
• Un panel de expertos independientes revisó todos los datos de los pacientes, incluido el diagnóstico de aspergilosis invasiva, refractariedad e intolerancia a la terapia previa, y el resultado clínico de forma paralela y ciega con un grupo de control externo de 86 pacientes tratados con terapia estándar, principalmente al mismo tiempo y al mismo tiempo. los mismos sitios que los pacientes inscritos en el ensayo posaconazol.
• La mayoría de los casos de aspergilosis se consideraron refractarios tanto en el grupo de posaconazol (88%) como en el grupo de control externo (79%).
• Al año, la tasa de supervivencia para posaconazol fue del 38% en comparación con el 22% para el grupo de control externo.
• Sin embargo, este no fue un estudio prospectivo, aleatorizado y controlado, por lo que todas las comparaciones con el grupo de control externo deben considerarse en este contexto.
• Los resultados se resumen en la tabla 3.

Tratamiento de coccidioidomicosis

• La eficacia del posaconazol en el tratamiento primario de la coccidioidomicosis no meníngea se demostró en 15 pacientes clínicamente evaluables, incluidos en un ensayo abierto, no comparativo, que recibieron 400 mg de posaconazol al día durante 6 meses.
• Se observó una respuesta satisfactoria (definida como una mejora de al menos el 50% de la puntuación de Cocci según lo definido por el grupo de ensayo de Coccidioidomicosis) en 12 de 15 pacientes (80%) después de un promedio de 4 meses de tratamiento con posaconazol.
• En otro ensayo abierto, no comparativo, se evaluó la seguridad y eficacia de posaconazol 400 mg dos veces al día en 16 pacientes con infección por coccidioidomicosis refractaria al tratamiento estándar.
• La mayoría había sido tratada con anfotericina B (incluyendo lipídico formulaciones) y / o itraconazol o fluconazol durante meses o años antes del tratamiento con posaconazol.
• Al final del tratamiento con posaconazol, se logró una respuesta satisfactoria (resolución completa o parcial de los signos y síntomas presentes al inicio del estudio) según lo determinado por un panel independiente para 11/16 (69%) de los pacientes.
• Un paciente con CNS La enfermedad que falló en la terapia con fluconazol tuvo un resultado exitoso después de 12 meses de terapia con posaconazol.

Lugar de posaconazol en infecciones fúngicas.

• • Posaconazol está disponible como inyección (18 mg / ml para pacientes mayores de 18 años; aprobado por la FDA de EE. UU. En 2014), tabletas de liberación retardada (100 mg para pacientes mayores de 13 años; aprobado por la FDA de EE. UU. En 2013), suspensión oral (40 mg / ml para pacientes mayores de 13 años; aprobado por la FDA de EE. UU. en 2006) para el tratamiento de la candidiasis orofaríngea y el tratamiento y la profilaxis de infecciones fúngicas invasivas.
  • En Europa y el Reino Unido, la suspensión oral de posaconazol está aprobada para las mismas indicaciones.
  • La suspensión oral de posaconazol 40 mg / ml es un medicamento totalmente subsidiado disponible en Nueva Zelanda para su uso en el tratamiento y la profilaxis de infecciones fúngicas invasivas y candidiasis orofaríngea en pacientes inmunocomprometidos.
  • La gran cantidad de análisis modelados de costo-efectividad desde la perspectiva del pagador de atención médica sobre el uso de profilático posaconazol sugiere que es una opción dominante o rentable en relación con la profilaxis con la terapia estándar con azol (es decir, fluconazol o itraconazol) en pacientes neutropénicos con leucemia mielógena aguda / síndromes mielodisplásicos y fluconazol en pacientes con enfermedad de injerto contra huésped.