Síndromes periódicas associadas à criopirina

¿Qué son los síndromes periódicos asociados a la criopirina?

Periodico asociado a criopirina síndrome o síndromes (CAPS), también conocidos como criopirinopatías, son genético autoinflamatório síndromes definidos por “ganancia de función” mutações afectando a la proteína criopirina.

Se reconocen tres síndromes clínicos distintos dentro de CAPS.

• Família síndrome autoinflamatorio por frío (FCAS)

• Síndrome de Muckle-Wells (MWS)

• Neonatalinicialização de vários sistemas inflamatório enfermedad/crônica criança neurológica cutâneo y síndrome articular (NOMID / CINCA)

La forma más leve es FCAS, y la forma más grave, NOMID / CINCA, a menudo es fatal. La superposición clínica ahora se reconoce, lo que sugiere que estos son un continuo de enfermedad.

Algunos casos de síndrome de Schnitzler también pueden entrar en esta categoría.

¿Quién contrae síndromes periódicos asociados a la criopirina y por qué?

Los síndromes periódicos asociados a la criopirina son todos autossômico condiciones genéticas dominantes, lo que significa que solo una copia de lo anormal gene Se requiere para desarrollar el síndrome clínico. El FCAS y el síndrome de Muckle-Wells suelen ser familiares, heredados de uno de los padres afectados. NOMID / CINCA aparece como espontáneo mutação, ya que causa discapacidades graves y a menudo es fatal antes de la vida adulta.

Los pacientes con características de superposición se informan cada vez más:

• entre FCAS y MWD
• entre MWD y leve NOMID / CINCA
• pero no entre FCAS o MWS y NOMID / CINCA grave.

Los ejemplos incluyen sensibilidad al frío, dolores de cabeza frecuentes o assintomático papiledema (hinchazón en la parte posterior del ojo) en MWD o sordera en FCAS. Incluso dentro de una familia, los miembros pueden clasificarse como que tienen diferentes síndromes según las características clínicas.

Molecular biologia e genética

Las tres condiciones son causadas por mutaciones en el mismo gen, NLRP3, localizado en cromossoma 1 (1q44). Se han identificado aproximadamente 100 mutaciones diferentes, en su mayoría mutaciones sin sentido en el exón 3 de este gen, en pacientes con síndromes periódicos asociados a la criopirina. Raramente se han identificado mutaciones sin sentido en los exones 4 y 6. Ciertas mutaciones resultan en un síndrome clínico específico, por ejemplo, Y570C, Y570F, F309S, F523L solo se informan en NOMID / CINCA grave. Se han identificado otras mutaciones (por ejemplo, R260W, V198M, V262G, D303N) en más de un cuadro clínico, incluso dentro de una familia. Esto sugeriría que puede haber influencias adicionales, genéticas o ambientales, que afectan la presentación clínica. Asintomático transportadoras, principalmente en familias afectadas, también se han detectado.

a NLRP3 El gen se expresa particularmente en los glóbulos blancos (especialmente neutrófilos) y condrocitos (células de cartílago). Codifica la criopirina, una proteína involucrada en la formación de inflamasomas. Los inflamalamomas son complejos proteicos que se encuentran dentro de las células. Son importantes en el sistema inmune innato. Los cambios relacionados con la enfermedad en la criopirina provocan la pérdida de un paso regulador que permite una mayor activación de caspasa-1 y, por lo tanto, una mayor activación de interleucina (IL) -1. La IL-1β activada es un poderoso estimulador de la cascada inflamatoria. Expresión de la NLRP3 gen en condrocitos puede ser relevante para el dolor / inflamación articular en FCAS y MWS y el sobrecrecimiento óseo en NOMID / CINCA. Este último no parece responder a IL-1 receptor bloqueo. La expresión en condrocitos también puede estar involucrada en el desarrollo de sensorineural sordera en MWS y NOMID / CINCA.

El mecanismo por el cual el frío desencadena ataques en FCAS sigue siendo desconocido.

No todos los casos de CAPS clínicamente típicos han tenido un NLRP3 mutación genética identificada, particularmente la forma NOMID / CINCA. Somático Se ha encontrado que las mutaciones, mutaciones genéticas que ocurren durante el desarrollo fetal, explican un pequeño número de casos aparentemente mutacionales negativos. los NLRP3 la mutación se detecta en solo un porcentaje de células en el periférico sangre. Dichas pruebas son difíciles y actualmente solo se realizan en un entorno de investigación.

¿Cuáles son las características clínicas de los síndromes periódicos asociados a la criopirina?

Las características clínicas comunes a estas tres condiciones son intermitentes o recorrente ataques que comprenden:

• Febre
• Urticária-eu gosto erupção (vea abajo)
• Dor nas articulações (artralgia)
• Conjuntivite.

Además, cada síndrome tiene sus propias características clínicas distintivas (ver la descripción de un síndrome específico).

Quais são as características da erupção cutânea?

La erupción similar a la urticaria es la misma clínicamente y histologicamente en todas las formas de los síndromes periódicos asociados a la criopirina. De rasgo:

• Suele ser el primero placa del síndrome
• Se desarrolla en o poco después del nacimiento, o en la primera infancia.
• Es migratorio, lo que significa que las lesiones de la piel se mueven.
• Maculopapular o puede aparecer una urticaria.
• Los síntomas tienden a ser atípico para la urticaria, con picazón, ardor, calor y / u opresión, en lugar de picazón.
• Las lesiones duran menos de 24 horas.
• A menudo muestran un patrón diurno, empeorando por la noche.
• La intensidad varía entre pacientes y entre episodios.

¿Cómo se diagnostican los síndromes periódicos asociados a la criopirina?

El diagnóstico de un síndrome periódico asociado a criopirina debe considerarse en pacientes que presentan episodios recurrentes de fiebre, erupción cutánea, dolor en las articulaciones y inflamação de los ojos, sin evidencia de infecção ou autoimune enfermedad. Aunque estos son todos autossômico dominante condiciones, un historial familiar positivo no siempre se puede obtener.

Un retraso en el diagnóstico de un síndrome periódico asociado a la criopirina es común ya que todas las formas son raras. Diagnósticos iniciales de infecciones virales y alergias son generalmente considerados Este retraso en el diagnóstico y, por lo tanto, en el tratamiento, puede provocar daños en los órganos inducidos por la interleucina-1, como sordera y amiloidosis.

Agudo reactantes de fase en sangre, como eritrócitos taxa de sedimentação (ESR), proteína C-reativa (CRP) e sérum amilóide A (SAA), se incrementan notablemente, incluso cuando el paciente está bien entre episodios. Anemia de enfermedades crónicas y un mayor número de glóbulos blancos, especialmente neutrófilos, pueden ser detectados.

Pele biópsia de la erupción similar a la urticaria puede sugerir el diagnóstico de un síndrome periódico asociado a la criopirina, ya que muestra un perivascular y a veces peri-écrino (alrededor de las glándulas sudoríparas) neutrofílico infiltrar do treliça derme, sin mastócitos ou vasculite. Esto es bastante diferente de la urticaria normal (urticaria).

Se encuentra disponible una prueba comercial para secuenciar el exón 3 del NLRP3 gene. Esto detectará la mayoría, pero no todas las mutaciones conocidas asociadas con los síndromes periódicos asociados a la criopirina.

¿Cuál es el tratamiento de los síndromes periódicos asociados a la criopirina?

Los tres síndromes clínicos responden muy bien a la terapia con antagonistas de interleucina-1, como anakinra, rilonacept y canakinumab. Todos los pacientes con CAPS responden, siempre que se administre una dosis suficiente.

Anakinra

El dramático eficácia del agente biológico anakinra, un antagonista del receptor de IL-1, se ha demostrado en una serie de grandes ensayos clínicos que involucran a muchos pacientes con síndromes periódicos asociados a la criopirina. Se administra diariamente. subcutâneo inyección, y las reacciones locales de inyección (picazón, hinchazón, enrojecimiento) son los efectos adversos más comunes. Anakinra es el estándar de atención para NOMID / CINCA y fue aprobado por la FDA para esta indicación en 2013. El rango de dosis varía: 0.5–1.5mg / kg / d para FCAS, hasta 3.5 mg / kg / d para MWS y hasta a 10 mg / kg / día para NOMID / CINCA grave en lactantes.

Nota: Anakinra não está registrado ou subsidiado na Nova Zelândia (março de 2011). Em outros países, como EUA e Europa, sua indicação registrada é reumatóide artrite.

Rilonacept

Rilonacept fue la primera terapia aprobada por la FDA para CAPS. Fue aprobado en 2008 para FCAS y MWS en adultos y niños a partir de los 12 años. Rilonacept es una proteína de fusión dimérica que se une a la proteína accesoria del receptor de interleucina-1 y al receptor de IL-1 tipo 1. Se administra semanalmente como una inyección subcutánea. Eventos adversos Se ha informado en ensayos clínicos de gravedad leve a moderada, incluidas reacciones locales en el lugar de inyección, infecciones del tracto respiratorio superior, dolor de cabeza, dolor en las articulaciones y diarrea. Se han informado dos muertes durante el tratamiento con rilonacept para CAPS: una por neumococo meningite y el otro de enfermedad coronaria.

Canakinumab

Canakinumab también ha sido aprobado por la FDA (2009) para FCAS y MWS y ha sido aprobado a partir de la edad de 4 años. En Europa, ha sido aprobado para todas las formas de CAPS. Canakinumab es un producto completamente humanizado. monoclonal anticorpo específicamente dirigido contra IL-1β. Se administra como una inyección subcutánea cada 8 semanas. En un ensayo clínico con 35 pacientes con CAPS, los efectos secundarios comúnmente informados fueron nasofaringitis, rinitis, náuseas, diarrea y Vertigem. No se informaron reacciones locales en el lugar de la inyección. Dos eventos adversos graves informados durante los ensayos fueron vértigo con ángulo agudo glaucoma e infección recurrente del tracto urinario inferior con septicemia. El vértigo puede desarrollarse con mayor frecuencia en pacientes con sordera neurosensorial asociada con algunas formas de CAPS.

Se observa una respuesta dramática dentro de las horas o días posteriores a la inyección para los síntomas diarios (fiebre, erupción cutánea, dolores de cabeza, dolor en las articulaciones, conjuntivitis) y reactivos de fase aguda en la sangre. También se ha informado una mejora de las complicaciones a largo plazo en algunos pacientes con pérdida auditiva, pérdida de visión, amiloidosis (enfermedad renal), retraso del crecimiento, pero no las anormalidades óseas o el retraso mental existente visto en NOMID / CINCA grave. Hay evidencia que sugiere que comenzar el tratamiento en niños muy pequeños puede prevenir o minimizar la discapacidad neurológica a largo plazo.

Se ha recomendado que los agentes anti-IL-1 de acción prolongada en niños muy pequeños se usen junto con antibióticos. profilaxia e inmunización contra pneumonia por steotococci e Haemophilus influenzae en cuanto a la esplenectomía posterior.

Los tratamientos que bloquean el efecto de IL-1beta han tenido un efecto dramático en la calidad de vida de quienes padecen estos síndromes periódicos raros asociados a la criopirina.