Bexaroteno

O que é bexaroteno?

O bexaroteno é um medicamento utilizado principalmente para tratar cutâneo Célula T linfoma (CTCL). Não disponível na Nova Zelândia.

Indicações para o tratamento com bexaroteno.

O bexaroteno (Targretin®; Ligand Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA, EUA) é membro de uma subclasse de retinóides chamados rexinóides ativados seletivamente retinóide Receptores X (RXR), que possuem uma atividade biológica diferente da Ácido retinóico receptores (RAR). Cápsulas de bexaroteno e bexaroteno gel Eles são usados para o tratamento de:

• Linfoma cutâneo de células T em estágio inicial (CTCL) em pacientes com doença persistente ou refratária após outras terapias ou que não toleraram outras terapias (gel).
• CTCL em estágio avançado refratário a pelo menos uma terapia oral.
• Kaposi sarcoma

Mecanismo de ação do bexaroteno.

O bexaroteno liga e ativa RXRs que funcionam como fatores de transcrição ativados por ligantes que ao controle gene expressão. Isso leva à modulação do crescimento celular, apoptosee diferenciação. O bexaroteno inibe o crescimento in vitro de alguns tumor linhas celulares hematopoiéticas (sangue) e escamoso origem celular (pele). Também induz tumores regressão in vivo em alguns modelos animais. O mecanismo exato de ação do bexaroteno no tratamento do linfoma cutâneo de células T é desconhecido.

Farmacologia do bexaroteno

• Vida média: 7 horas
• Pico plasma tempo: 2 h
• Ligação às proteínas:> 99%
• Metabolismo: por CYP3A4 enzimas
• Metabolitos: 6- e 7- hidroxi-bexaroteno, 6- e 7- oxo-bexaroteno
• Excreção: bile

Dosagem e administração de bexaroteno.

Cápsulas de bexaroteno

Cada cápsula de gelatina mole para administração oral contém 75 mg de bexaroteno. A dose inicial recomendada é de 300 mg / m.²/dia.

• As cápsulas de bexaroteno devem ser tomadas como dose única diária por via oral com uma refeição devido à segurança e eficácia Os dados são baseados na administração com alimentos.
• Diretrizes para modificação da dose: 300 mg / m²/ dia, o nível de dose das cápsulas de bexaroteno pode ser ajustado para 200 mg / m²/ dia e depois 100 mg / m²/ dia, ou temporariamente suspenso, se necessário toxicidade.
• Se não houver resposta tumoral após 8 semanas de tratamento e se a dose inicial de 300 mg / m²/ dia é bem tolerado, a dose pode ser aumentada para 400 mg / m²/ dia com monitoramento cuidadoso.
• Duração da terapia: Em ensaios clínicos em CTCL, as cápsulas de bexaroteno foram administradas por até 97 semanas.
• O tratamento deve ser continuado enquanto o paciente se beneficiar.

Gel de bexaroteno em 1%

• Atual: O gel de bexaroteno é geralmente aplicado nas áreas afetadas uma vez a cada dois dias durante a primeira semana, depois aumentado em intervalos semanais para uma vez por dia, depois duas vezes por dia, depois três vezes por dia e, finalmente, quatro vezes por dia. dia.
• Use apenas na pele. O gel de bexaroteno não deve ser aplicado em mucosa membranas como olhos, nariz, boca, lábios, vagina, ponta do pênis, reto ou ânus. Evite aplicar em áreas saudáveis da pele, pois podem ocorrer irritação ou vermelhidão.
• As mãos devem ser lavadas imediatamente com água e sabão antes e depois do uso do gel de bexaroteno. Cubra a área afetada da pele com uma generosa camada de gel. Deixe o gel secar por 5 a 10 minutos antes de cobrir a área com roupas.
• A área tratada não deve ser coberta, enfaixada ou embrulhada. Aguarde pelo menos 20 minutos após tomar banho ou tomar banho antes de aplicar bexaroteno tópico. Use sabão neutro ao lavar a pele para reduzir a irritação. Evite tomar banho, tomar banho ou nadar por pelo menos 3 horas após a aplicação do gel de bexaroteno.

Monitoramento de bexaroteno

• Cápsulas de bexaroteno induzem aumento lipídico anormalidades na maioria dos pacientes (gorduras no sangue). Estes devem ser monitorados e tratados durante o tratamento a longo prazo. As determinações de lipídios no sangue em jejum devem ser realizadas antes do início da terapia e semanalmente até que a resposta lipídica às cápsulas de bexaroteno seja estabelecida, o que geralmente ocorre dentro de duas a quatro semanas e em intervalos de oito semanas. a partir de então. Rápido triglicerídeos deve ser normal ou normalizado com intervenção adequada antes de iniciar o tratamento com bexaroteno oral. Devem ser feitas tentativas para manter triglicerídeos abaixo de 400 mg / dL para reduzir o risco de pancreatite. Deve-se considerar ao iniciar a medicação hipolipemiante antes da terapia com bexaroteno em indivíduos de alto risco.
• Se os triglicerídeos em jejum aumentarem durante o tratamento com bexaroteno, deve-se iniciar um medicamento para baixar os lipídios e, se necessário, a dose das cápsulas de bexaroteno deve ser reduzida ou descontinuada. Devido a uma possível interação medicamentosa, o uso de gemfibrozil com cápsulas de bexaroteno não é recomendado. Em vez disso, a atorvastatina é recomendada.
• Pacientes com CTCL que possuem fatores de risco para pancreatite (pancreatite anterior, hiperlipidemia não controlada, consumo excessivo de álcool, diabetes mellitus não controlado, doença do trato biliar e medicamentos conhecidos por aumentar os níveis de triglicerídeos ou estão associados à toxicidade pancreática ) geralmente não devem ser tratados com bexaroteno. cápsulas
• Em pacientes com CTCL recebendo uma dose inicial de 300 mg / m²/ dia de bexaroteno oral, foram observadas elevações nos testes de função hepática (LFT). Base As LFTs devem ser obtidas e monitoradas cuidadosamente após uma, duas e quatro semanas após o início do tratamento e, se estável, pelo menos a cada oito semanas após o tratamento. A suspensão ou interrupção do tratamento deve ser considerada se os resultados do teste atingirem mais de três vezes o limite superior dos valores normais para SGOT /AST, SGPT /ALTou bilirrubina.
• As cápsulas de bexaroteno induzem evidências bioquímicas ou clínicas. hipotireoidismo (tireóide hiperativa) em aproximadamente metade de todos os pacientes tratados. Os testes basais da função tireoidiana devem ser obtidos e os pacientes monitorados durante o tratamento.
• A determinação da contagem diferencial de glóbulos brancos (WBC) deve ser obtida na linha de base e periodicamente durante o tratamento. leucopenia (WBC diminuído) foi relatado em aproximadamente 43% de pacientes que receberam uma dose inicial superior a 300 mg / m²/ dia de bexaroteno oral.
• Os pacientes tratados com cápsulas de bexaroteno com dificuldades visuais devem ser submetidos a uma avaliação oftalmológica adequada.

Fotossensibilidade

Os retinóides como classe têm sido associados à fotossensibilidade. Leve fototoxicidade manifesta como queimadura solar e sensibilidade da pele à luz solar foi observada em pacientes expostos à luz solar direta durante o uso de bexaroteno oral. Os pacientes devem ser aconselhados a minimizar a exposição à luz solar e à luz ultravioleta artificial (incluindo fototerapia e solários) durante o tratamento com bexaroteno.

Eventos adversos devido ao bexaroteno

A segurança das cápsulas de bexaroteno foi avaliada em estudos clínicos. Os eventos adversos mais comuns relatados com um incidência de pelo menos 10% em pacientes com CTCL tratados com uma dose inicial de 300 mg / m²/ dia são:

• anormalidades lipídicas (triglicerídeos altos, total total e LDL colesterol colesterol HDL reduzido)
• hipotireoidismo
• Uma dor de cabeça
• fraqueza
• erupção
• leucopenia anemia (contagem baixa de glóbulos brancos e hemoglobina)
• náusea
• infecção
• periférico edema (inchaço do tornozelo), dor abdominal e pele seca.

Os efeitos adversos relatados com bexaroteno tópico (incidência> 10%) incluem:

• Erupção cutânea (72%)
• Prurido / comichão (36%)
• Dor (30%)
• Infecção (18%)
• Contato dermatite (14%)
• Dor de cabeça (14%).

Os eventos adversos com bexaroteno tópico com incidência de 1-10% incluíram:

• Edema / inchaço (10%)
• Hiperlipidemia (10%)
• Fraqueza (6%)
• Dermatite esfoliativa (6%)
• Leucopenia (6%), linfadenopatia (6%), alterações nos glóbulos brancos (6%)
• Tosse (6%) faringite (6%)
• Sudorese (6%)

Contra-indicações bexaroteno

• As cápsulas de bexaroteno são contra-indicado em pacientes com um conhecido hipersensibilidade (alergia) ao bexaroteno ou outros componentes do produto.
• Oclusivo Os pensos não devem ser utilizados com gel de Bexarotene 1%.

Interações medicamentosas

• Não houve estudos formais para avaliar interações medicamentosas com bexaroteno. Com base no metabolismo do bexaroteno pelas enzimas do citocromo P450 3A4, espera-se que o cetoconazol, o itraconazol, a eritromicina, o gemfibrozil, o suco de toranja e outros inibidores do citocromo P450 3A4 levem ao aumento das concentrações plasmáticas de bexaroteno. . Além disso, rifampicina, fenitoína, fenobarbital e outros indutores do citocromo P450 3A4 podem reduzir as concentrações plasmáticas de bexaroteno.
• A administração de cápsulas de bexaroteno e gemfibrozil ao mesmo tempo produz aumentos substanciais nas concentrações plasmáticas de bexaroteno, provavelmente pelo menos parcialmente relacionadas ao citocromo P450 3A4. inibição por gemfibrozil. Sob condições semelhantes, as concentrações de bexaroteno não são afetadas pela concomitante administração com atorvastatina.

Uso de bexaroteno em populações específicas.

Gravidez: Categoria X

• As cápsulas de bexaroteno podem causar danos fetais quando administradas a uma mulher grávida e o tratamento não deve ser administrado a uma mulher grávida ou a uma mulher que pretenda engravidar. Se uma mulher engravidar enquanto toma bexaroteno oral, o tratamento deve ser interrompido imediatamente e a mulher deve receber aconselhamento adequado. As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar engravidar ao usar cápsulas de bexaroteno. Um teste de gravidez negativo (por exemplo, sérum A gonadotrofina coriônica beta-humana, beta-HCG) com sensibilidade de pelo menos 50 mlU / L deve ser obtida dentro de uma semana antes da terapia oral, e o teste de gravidez deve ser repetido a intervalos mensais enquanto a paciente permanece em tratamento.
• Pacientes do sexo masculino com parceiros sexuais que estão grávidas, possivelmente grávidas ou que podem engravidar devem usar preservativos durante o sexo enquanto tomam cápsulas de bexaroteno e por pelo menos um mês após a última dose do medicamento. A terapia deve começar no segundo ou terceiro dia de um período menstrual normal. O paciente não deve receber mais do que um mês de cápsulas para que os resultados dos testes de gravidez possam ser avaliados e os conselhos sobre como evitar a gravidez e os defeitos congênitos podem ser reforçados.

Uso em nutrizes

Não se sabe se o bexaroteno é excretado no leite humano. Porque muitos medicamentos são excretados no leite humano e devido à possibilidade de Reações adversas Em lactentes, deve-se tomar uma decisão sobre interromper a amamentação ou interromper o bexaroteno oral, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia em crianças não foram estabelecidas.

Suplementos de vitamina A

Devido à relação do bexaroteno com a vitamina A, os pacientes devem ser aconselhados a limitar a suplementação de vitamina A a ≤15.000 UI / dia para evitar possíveis aditivos. tóxico efeitos

Pacientes com diabetes mellitus.

Deve-se ter cuidado ao administrar cápsulas de bexaroteno a pacientes que usam insulina, agentes que melhoram a secreção de insulina (por exemplo, sulfonilureias) ou sensibilizadores de insulina (por exemplo, classe tiazolidinediona). Dependendo do mecanismo de ação, as cápsulas de bexaroteno podem melhorar a ação desses agentes, resultando em hipoglicemia (Baixo teor de açúcar no sangue).

Renal insuficiência

Estudos formais não foram realizados em pacientes com insuficiência renal (doença renal). A eliminação urinária do bexaroteno e de seus metabólitos conhecidos é uma via excretora menor do bexaroteno (<1% of administered dose), but because renal insufficiency can result in significant protein binding changes, and bexarotene is >99% ligado a proteínas, farmacocinética (concentrações de fármacos) pode ser alterada em pacientes com insuficiência renal.

Sobredosagem com bexaroteno

Não há relatos de experiência clínica com uma overdose. Qualquer overdose de cápsulas de bexaroteno deve ser tratada com cuidados de suporte aos sinais e sintomas exibidos pelo paciente.