Efeitos adversos cutâneos das terapias com antimelanoma

Introdução

A introdução de Câncer terapias e imunoterapia revolucionou o gerenciamento e previsão do metastático melanoma, melhorando significativamente as taxas de resposta a medicamentos e a sobrevida livre de doença.

Esses medicamentos estão associados a uma variedade de efeitos adversos e cutâneo As toxicidades são as mais frequentemente observadas.

O que são terapias direcionadas?

Terapias direcionadas (BRAF Inibidores e inibidores da MEK) são medicamentos para tratar BRAFmelanoma metastático mutante. Ativando mutações no BRAF gene estão presentes em 50-70% de melanomas. O mais comum mutação ocorre na posição 600, em que a valina (V) é substituída pelo ácido glutâmico (E) (V600E) [1].

O que é imunoterapia?

A imunoterapia inclui anticitotóxico T linfócito antígeno 4 (CTLA4) anticorpos e anticorpos contra a proteína programada de morte celular 1 (PD1). Esses medicamentos são usados para tratar melanoma metastático, renal célula carcinoma, câncer de pulmão de células não pequenas, cabeça e pescoço escamoso carcinoma celular e outros.

Como esses medicamentos funcionam?

Terapias direcionadas

Mutações em BRAF o gene leva a uma superativação da proteína quinase ativada por mitogênio (MAPK), que desempenha um papel fundamental como regulador do crescimento celular, diferenciaçãoe sobrevivência. Inibição do BRAF quinase e quinase regulada por sinal extracelular ativado por mitogênio (MEK) levam à inibição de celular proliferação.

O mecanismo por trás da maioria das toxicidades cutâneas associadas à BRAF Acredita-se que os inibidores sejam uma ativação paradoxal da quinase ativada por mitogênio (MAPK) em células sem BRAF mutação, que leva a celular hiperproliferação [2].

Imunoterapia

CTLA4 e PD1 estão diminuindo os receptores do ponto de verificação imune Célula T função imunológica e promover a auto-tolerância.

• A inibição desses alvos induz a ativação do sistema imunológico etumor atividade citotóxica Células T.
• A indução de uma quebra de tolerância contra o tumor pode ser responsável pelo desenvolvimento de imunodeficiências eventos adversos [3].

Quais são os efeitos adversos cutâneos das terapias direcionadas?

BRAF inibidores

BRAF Os inibidores incluem vemurafenibe e dabrafenibe. Efeitos colaterais da pele são comuns.

Hiperqueratótico queratinocítico lesões

O carcinoma espinocelular da pele (CEC) ocorre frequentemente em pacientes tratados com BRAF inibidor como um agente único. a incidência diminui com a adição de um Inibidor de MEK. A maioria dos CECs se desenvolve durante os primeiros 3 meses de terapia, em locais danificados pelo sol e não danificados pelo sol. A maioria dos SCCs está bemdiferenciado ou eles são do tipo ceratoacantoma. Excisão é o tratamento padrão com uma alta taxa de cura. A acitretina oral pode ser usada como agente preventivo, pois reduz a epidérmico proliferação e não interfere com a ação do terapia direcionada.

Verruga queratose apresenta como um hiperceratótico pápula semelhante a uma verruga viral ou ceratoacantoma pequeno. Eles são considerados pré-maligno precursores de CEC cutâneos e, portanto, devem ser controlados. As opções de tratamento incluem crioterapia ou cirurgia. A acitretina pode ser usada como terapia preventiva.

Transitório acantolítico doença de pele

Dermatose acantolítica transitória (doença de Grover) é uma doença de pele comum erupção associado com BRAF inibidores Ocorre no tronco como início rápido, prurido pápulas com um topo em crosta O tratamento inclui atual corticosteróides queratolítico agentes de longo prazo (como uréia e ácido salicílico) e acitretina ao controle.

Palmoplantar queratodermia

A ceratodermia palmoplantar apresenta-se como hiperqueratótica pratos ou calosidades em áreas de pressão ou atrito (principalmente nos pés). Bolhas são raras. A ceratodermia pode ser muito dolorosa e limitar as atividades diárias do paciente. O tratamento com agentes queratolíticos (como uréia ou ácido salicílico) e corticosteróides tópicos potentes é indicado (por exemplo, propionato de clobetasol pomada) Os pacientes devem ser educados para evitar atritos e usar sapatos largos e confortáveis.

Melanocítico lesões

Foram relatadas alterações nas lesões melanocíticas em pacientes em BRAF inibidores, incluindo o desenvolvimento de novos naevi e regressão ou hiperpigmentação dos naevi existentes. Maior frequência de novos primário Melanoma também foi relatado. Esses novos melanomas demonstraram ser do tipo selvagem para a mutação BRAF, sugerindo que a ativação paradoxal da via MAPK pode desempenhar um papel [4].

Prurido

Prurido induzido por drogas é comumente relatado em pacientes que tomam BRAF Inibidores O prurido pode ser secundário à pele seca induzida por medicamentos ou dermatose acantolítica transitória. Medidas gerais, como o uso de produtos de limpeza sem sabão e emolientes Corticosteróides tópicos podem ser usados se dermatite surge

Fotossensibilidade

A fotossensibilidade induzida por medicamentos é observada com mais freqüência com vemurafenibe do que com dabrafenibe e é induzida pela exposição ao ultravioleta (UV) Uma radiação. Recomenda-se a proteção solar, incluindo o uso de protetor solar de amplo espectro e alto fator de proteção.

De outros

• Cabelo folículo mudanças incluem difuso droga induzida alopecia, cabelos encaracolados ou grisalhos e queratose pilar.
• Paniculite, Incluindo eritema complicado

• Cutâneo grave Reações adversas (SCAR), incluindo medicamentos hipersensibilidade síndrome e tóxico necrólise epidérmica

Inibidores de MEK

Os inibidores da MEK incluem trametinibe e cobimetinibe. Esses medicamentos geralmente são administrados em combinação com BRAF inibidores

Acneiforme erupções cutâneas

Erupções medicamentosas acneiformes são os eventos adversos cutâneos mais comuns associados à monoterapia com inibidores da MEK, aparecendo em um seborreico distribuição (face, couro cabeludo, parte superior do peito e costas). Pápulas e pústulas estão presentes, mas comedões eles estão ausentes, ao contrário da acne vulgar. Tetraciclinas orais (doxiciclina, minociclina) e isotretinoína são usadas para prevenir e tratar erupções acneiformes.

Outras

Comichão induzida por drogas; Corticosteróides tópicos podem ser usados para tratamento sintomático.

Terapia combinada

Como o melanoma começou a desenvolver resistência ao agente único BRAF Inibidores, os inibidores da MEK foram introduzidos como uma terapia combinada (dabrafenibe + trametinibe, vemurafenibe + cobimetinibe). Adicionando um inibidor de MEK a um BRAF O inibidor melhora o bloqueio da via da proteína quinase ativada por mitogênio (MAPK).

A combinação aumenta as taxas de resposta e mostra melhorias toxicidade perfil comparado à monoterapia. Há uma redução acentuada nas lesões proliferativas escamosas (CEC cutâneo, queratose verrucal, dermatose acantolítica, queratodermia palmoplantar), alterações dos folículos capilares e erupções acneiformes. [4.5]

Foliculite

A foliculite é o efeito adverso mais comum de BRAF A terapia combinada de inibidor e inibidor da MEK e geralmente é leve. Uma lavagem anti-séptica é geralmente suficiente para tratá-la [4].

Quais são os efeitos adversos cutâneos da imunoterapia?

Anti-CTLA4 anticorpo

O anticorpo anti-CTLA4 é ipilimumab.

Maculopapular exantema

O ipilimumab geralmente causa erupção cutânea maculopapular ou morbiforme erupção cutânea de drogas. Geralmente é de gravidade leve a moderada e aparece no tronco e nas extremidades. Casos leves podem ser tratados sem interrupção ou redução da dose de ipilimumab. Podem ser usados corticosteróides tópicos ou inibidores tópicos da calcineurina. Em casos mais graves, o ipilimumab deve ser descontinuado e a prednisona oral pode ser indicada.

Tipo de vitiligo despigmentação

A despigmentação semelhante ao vitiligo foi relatada com o ipilimumab. Os pacientes devem ser informados sobre a proteção solar. Uma associação entre o desenvolvimento do vitiligo e um melhor prognóstico da doença foi relatada em vários estudos. [5]

Outras

Outros efeitos adversos cutâneos da imunoterapia podem incluir:

• Prurido: coceira induzida por ipilimumab sem lesões na pele ou xerose

• Neutrófilos doença de pele – pioderma tipo gangrenoso ulceração e agudo dermatose neutrofílica
• Psoriasiforme erupções cutâneas de novo erupções psoriasiformes ou exacerbação de psoríase pré-existente

• Reações adversas cutâneas graves (SCAR): síndrome de hipersensibilidade a medicamentos e síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica.

Anticorpos anti-PD1

Anticorpos anti-PD1 incluem nivolumabe e pembrolizumabe.

Eles são melhor tolerados que os anticorpos anti-CTLA4. No entanto, os anticorpos anti-PD1 mostram reações adversas semelhantes relacionadas ao sistema imunológico. [4.6] Os tipos de reações podem incluir:

• Erupção morbiforme induzida por drogas.
• Vitiligo
• Prurido
• Líquenóide erupção cutânea de medicamentos: pacientes com anticorpos anti-PD1 podem desenvolver violáceo prurido pápulas e placas semelhantes ao líquen plano, distribuídas pelo corpo com um mínimo de membrana mucosa participação, embora sua aparência muitas vezes seja adiada por vários meses; Reações leves a moderadas podem ser tratadas com corticosteróides tópicos de média a alta potência, enquanto casos graves podem exigir prednisona oral.

• Bolhas bolhoso reação penfigoide e liquenóide bolhosa; o início pode demorar até vários meses.

• Erupção psoriasiforme

• Reações adversas cutâneas graves (SCAR): síndrome de hipersensibilidade a medicamentos e síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica.

Terapia combinada

A combinação de antiCTLA4 e amostra de anticorpos anti-PD1 superior eficácia comparado à monoterapia, mas também está associado a um aumento de eventos adversos [7]. O mais comum é o prurido induzido por drogas. Outros incluem erupção cutânea morbiforme e erupção liquenóide de drogas. Reações adversas pele severa como aguda generalizado exantemático pustulose (AGEP) foram relatados.