Principais evidências de ensaios clínicos para brodalumab

Introdução

Brodalumab (Siliq™; Valeant Pharmaceuticals, Nueva Jersey, EE. UU.) Es un ser humano monoclonal IgG2 anticorpo que se une selectivamente a los humanos interleucina-17 (IL-17) receptor e inhibe sus interacciones con una serie de citocinas de la familia IL-17. Brodalumab se dirige al receptor de IL-17, que es un citocina o proteína mensajera involucrada en inflamação resultando en psoriasis.

En febrero de 2017, brodalumab recibió la aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para tratar la psoriasis en pacientes adultos que no han respondido a otros tratamientos. En mayo de 2017, el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos recomendó la concesión de una autorización de comercialización de brodalumab para el tratamiento de moderado a severo placa de carro psoriasis en adultos que son candidatos para sistêmico terapia (tratamiento con sustancias que viajan a través del torrente sanguíneo, después de ser tomadas por vía oral o inyectadas) o fototerapia (Radiação ultravioleta tratamento).

Ensayos importantes que respaldan la clínica eficácia de brodalumab

La aprobación de brodalumab se basó en tres ensayos de fase 3:

• AMAGINE – 1 evaluó la eficacia, la seguridad y el efecto de retirada y retratamiento de brodalumab en comparación con placebo.
• AMAGINE – 2 y AMAGINE – 3 fueron ensayos de inducción de 12 semanas seguidos de reRandomization en la semana 12 y evaluó la eficacia y seguridad de la inducción y el mantenimiento con brodalumab en comparación con ustekinumab y placebo.

AMAGINA – 1

• AMAGINE – 1 fue una fase 3, aleatorizada, duplo-cego, un ensayo controlado con placebo que incluye una fase de inducción de 12 semanas seguida de una fase de retirada / retratamiento de las semanas 12 a la 52.
• Usando una asignación al azar 1: 1: 1, 661 pacientes fueron asignados al azar a inyecciones quincenales de brodalumab 210 mg (n = 222), brodalumab 140 mg (n = 219) y placebo (n = 220) durante 12 semanas.
• En la semana 12, los pacientes que alcanzaron un puntaje estático de evaluación global del médico (sPGA) de 0 o 1 ingresaron en la fase de retiro / retratamiento y se aleatorizaron 1: 1 para recibir brodalumab 210 mg cada 2 semanas (n = 83) o placebo (n = 84 ) o brodalumab 140mg cada 2 semanas (n = 57) o placebo (n = 59).
• Todos los demás pacientes con sPGA ≥ 2 recibieron brodalumab 210 mg cada 2 semanas (n = 208).
• Todos los pacientes fueron seguidos hasta la semana 52.
• En la semana 16 de la fase de retirada / retratamiento, los pacientes que experimentaron el retorno de la enfermedad (sPGA ≥ 3) fueron tratados nuevamente con sus dosis de brodalumab en la fase de inducción.
• Después de otras 12 semanas de retratamiento, aquellos pacientes con respuesta inadecuada (sPGA ≥ 3), calificaron para tratamiento de rescate y recibieron abrir brodalumab 210 mg cada 2 semanas.

Resultados – Semana 12 (AMAGINE – 1)

• En la semana 12, el co–primário criterio de valoración de una reducción del 75% en el puntaje del área de psoriasis y el índice de gravedad (PASI 75) se logró en un 83% (intervalo de confianza del 95% [CI] 78–88), 60% (IC 95%: 54–67) y 3% (IC 95%: 1–6) de pacientes asignados al azar a brodalumab 210 mg cada 2 semanas, brodalumab 140 mg cada 2 semanas y placebo, respectivamente.
• Los porcentajes correspondientes para el éxito de sPGA fueron 76% (IC 95%: 70-81), 54% (IC 95% 47-61) y 1% (IC 95%: 0-4) (p <0.001) para brodalumab 210 mg cada 2 semanas, brodalumab 140 mg cada 2 semanas y placebo, respectivamente.
• La mediana de los tiempos para la respuesta PASI 75 y el éxito de sPGA fueron 4 semanas y 6 semanas en pacientes asignados al azar a brodalumab 210 mg y 140 mg, respectivamente.
• Hospital de ansiedad y depresión Escala las puntuaciones se analizaron en la semana 12. Se observaron disminuciones estadísticamente significativas (p <0.001) en la depresión media para las dosis de 210 mg de brodalumab (5.5% a 3.4%) y 140 mg (5.2% a 3.5%) de base en la semana 12. El brazo placebo no cambió (5,3% al inicio del estudio y 5,5% en la semana 12).

Resultados – fase de retirada / retratamiento (AMAGINE – 1)

• En la semana 52, los porcentajes de pacientes con éxito de sPGA fueron 83% y 0% para los grupos de 210 mg de brodalumab y placebo, respectivamente (p <0.001 vs placebo).
• En la semana 52, los porcentajes de pacientes con éxito de sPGA fueron 70% y 5% para los grupos de aleatorizado de 140 mg de brodalumab y placebo, respectivamente (p <0.001 vs placebo).
• Los pacientes con retorno de la enfermedad (sPGA ≥ 3 en la semana 16) durante la fase de retirada calificaron para el retratamiento con su dosis de inducción de brodalumab.
• Entre estos pacientes, el 97% que recibió brodalumab 210 mg y el 84% que recibió brodalumab 140 mg alcanzaron una puntuación de sPGA de 0 o 1 después de 12 semanas de retratamiento.
• La mediana del tiempo para recuperar el éxito de sPGA tanto para brodalumab 210 mg como para 140 mg fue de 4 semanas.

Eventos adversos – Semana 12 (AMAGINE – 1)

Los eventos adversos más frecuentes (≥ 5% en cualquier grupo) en la semana 12 fueron:

• Nasofaringite
• Vias respiratórias superiores infecção
• Dor de cabeça.

Hubo cuatro eventos adversos fatales hasta la semana 52: estos incluyeron:

• Una muerte súbita en un paciente que recibe brodalumab 210 mg (fase de inducción y retratamiento / retirada)
• Sobredosis intencional de drogas ilícitas que el forense considera suicida en un paciente que recibe placebo (fase de inducción) y 210 mg de brodalumab (fase de abstinencia)
• UMA esofágico varizes hemorragia en un paciente con antecedentes de cirrose recibiendo brodalumab 210 mg (fases de inducción y retirada / retratamiento).
• UMA cérebro vascular accidente en un paciente que recibe brodalumab 210 mg (fase de inducción), placebo (fase de abstinencia) y brodalumab 210 mg (fase de retratamiento).

AMAGINE – 2 y AMAGINE – 3

• AMAGINE – 2 y AMAGINE – 3, fueron dos grandes ensayos de fase 3, multinacionales, de grupo paralelo, doble ciego, controlados por comparación activa, que incluyeron una fase de inducción de 12 semanas y una fase de mantenimiento de 40 semanas.
• Durante la fase de inducción de 12 semanas, los pacientes fueron aleatorizados utilizando una proporción 2: 2: 1: 1 para recibir brodalumab 210 mg o 140 mg cada 2 semanas, ustekinumab (45 mg para los sujetos 100 kg) cada 4 semanas, o placebo.

Resultados de la fase de inducción – Semana 12 (AMAGINE – 2 y AMAGINE – 3)

• Los objetivos principales fueron evaluar la superioridad de brodalumab sobre placebo en la semana 12 con respecto a la respuesta PASI 75 y un puntaje sPGA de 0 o 1 (piel clara o casi clara), y la superioridad de brodalumab sobre ustekinumab en la semana 12 con respecto a una reducción del 100% en PASI 100.
• En la semana 12, las tasas de respuesta PASI 75 fueron más altas con brodalumab 210 mg y 140 mg que con placebo (86% y 67% respectivamente, frente a 8% [AMAGINE-2] y 85% y 69% respectivamente, vs 6% [AMAGINE–3]; p <0,001).
• La mediana del tiempo hasta la respuesta PASI 75 fue de 4 semanas para brodalumab 210 mg versus aproximadamente 2 meses para ustekinumab.
• Las tasas de puntajes de sPGA de 0 o 1 también fueron más altas con brodalumab 210mg versus ustekinumab (p <0.001).
• Las tasas de respuesta PASI 100 de la semana 12 fueron significativamente más altas con 210 mg de brodalumab que con ustekinumab (44% vs. 22% [AMAGINE–2] y 37% vs 19% [AMAGINE–3]; p <0,001).

Fase de mantenimiento de resultados – AMAGINE – 2 y AMAGINE – 3

• En la semana 12, los pacientes que originalmente fueron asignados aleatoriamente para recibir brodalumab se sometieron a una aleatorización repetida, en una proporción 2: 2: 2: 1, a uno de los cuatro regímenes de mantenimiento: brodalumab 210 mg cada 2 semanas, 140 mg cada 2 semanas, 140 mg cada 4 semanas, o 140 mg cada 8 semanas, estratificadas de acuerdo con el peso corporal de la semana 12 (≤ 100 kg o> 100 kg), el régimen de inducción y la respuesta de la semana 12 (puntaje sPGA, 0 o ≥1).
• Los pacientes que originalmente fueron asignados aleatoriamente para recibir placebo fueron cambiados a brodalumab 210 mg cada 2 semanas y los pacientes que originalmente fueron asignados aleatoriamente para recibir ustekinumab continuaron recibiendo ustekinumab cada 12 semanas hasta la Semana 52.
• En la semana 52, la proporción de pacientes con un puntaje sPGA de 0 o 1 fue significativamente mayor entre aquellos que recibieron brodalumab 210 mg o 140 mg cada 2 semanas que aquellos que recibieron los otros regímenes de mantenimiento de brodalumab (p <0.001).
• Las curvas PASI de respuesta a lo largo del tiempo para los pacientes que recibieron brodalumab 210 mg durante todo el estudio o ustekinumab durante todo el estudio mostraron que las tasas de respuesta aumentaron hasta la semana 12 y se estabilizaron durante las semanas 16 a 52.

Eventos adversos: AMAGINE – 2 y AMAGINE – 3

• En la fase de inducción, los eventos adversos más comunes fueron nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior, dolor de cabeza y artralgia.
• Con la excepción de la infección del tracto respiratorio superior, estos eventos fueron más frecuentes con brodalumab que con placebo o ustekinumab en el estudio AMAGINE – 2.
• La artralgia fue más frecuente con brodalumab que con placebo o ustekinumab en el estudio AMAGINE – 3.
• Las tasas de eventos adversos graves por 100 pacientes-año hasta la semana 52 fueron 8.3 con brodalumab y 13.0 con ustekinumab en el estudio AMAGINE – 2 y 7.9 y 4.0, respectivamente, en el estudio AMAGINE – 3.
• No hubo diferencias clínicamente aparentes en los tipos de eventos adversos graves entre los grupos de estudio.
• Las infecciones por Candida ocurrieron con mayor frecuencia con brodalumab que con ustekinumab o placebo durante la fase de inducción; Todas las infecciones se clasificaron como leves o moderadas, y ninguna fue sistémica. Esta tendencia continuó hasta la semana 52.
• Las tasas de episodios infecciosos graves por 100 pacientes-años de exposición al brodalumab hasta la semana 52 fueron 1.0 en el estudio AMAGINE – 2 y 1.3 en el estudio AMAGINE – 3; las tasas correspondientes con ustekinumab fueron 0.8 y 1.2.

Brodalumab – potencial futuro

• La vía de las citocinas IL-17 juega un papel importante en la psoriasis.
• Tres estudios de fase 3 con brodalumab han validado el importante papel del receptor de IL-17 en la psoriasis moderada a severa.
• Brodalumab demostró tener eficacia superior al de placebo y ustekinumab con respecto a la respuesta PASI 100 en una comparación de brodalumab 210 mg cada 2 semanas con ustekinumab.
• El tratamiento con brodalumab resultó en una reducción rápida de los signos y síntomas de la psoriasis.
• El tiempo medio para una respuesta PASI 75 fue de 4 semanas con brodalumab 210 mg cada 2 semanas, aproximadamente el doble de rápido que el tiempo medio para una respuesta PASI 75 con ustekinumab.
• Basándose únicamente en la eficacia, el brodalumab y otros productos biológicos de clase IL-17 podrían convertirse en una terapia de primera línea para la psoriasis en placas de moderada a grave.
• Sin embargo, las consideraciones de seguridad en relación con la depresión y las tendencias suicidas podrían obstaculizar el uso de brodalumab en favor de los otros biológicos IL-17 secukinumab e ixekizumab.
• Para proporcionar una comprensión completa del perfil de seguridad de brodalumab, pueden ser necesarios más ensayos clínicos que incluyan un gran número de pacientes y períodos de seguimiento más largos.