Principais evidências de ensaios clínicos para cobimetinibe

O que é o cobimetinibe?

Cobimetinib es un medicamento recetado que se usa para tratar melanoma que se ha diseminado a otras partes del cuerpo, no se puede extirpar mediante cirugía y tiene una anomalía BRAF gene. No debe usarse para tratar el melanoma en pacientes con un tipo normal o salvaje BRAF gene.

En 2015, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó cobimetinib (Cotellic ™, Genentech Inc. California, EE. UU.) En combinación con vemurafenib (un inhibidor específico de la quinasa BRAF) para el tratamiento del melanoma.

En el mismo año, el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos emitió un dictamen positivo para la autorización de comercialización de cobimetinib en la Unión Europea.

Desde entonces, Cobimetinib recibió la aprobación para su comercialización en Nueva Zelanda a través de Medsafe en 2017 para el tratamiento de pacientes con melanoma.

La aprobación de la FDA se basó en los resultados del estudio Fase III CoBRIM, que mostró que cobimetinib, cuando se usa en combinación con vemurafenib, redujo el riesgo de empeoramiento o muerte de la enfermedad en aproximadamente la mitad en pacientes con melanoma.

Principais evidências de ensaios clínicos para cobimetinibe

El estudio CoBRIM

CoBRIM fue un internacional, aleatorizado, duplo-cego, placebocontrolado de fase III que evaluó la seguridad y eficácia de 60 mg de cobimetinib una vez al día más 960 mg dos veces al día de vemurafenib en comparación con 960 mg de vemurafenib dos veces al día más placebo. Un total de 495 pacientes participaron en el estudio, todos los cuales no habían sido tratados previamente BRAF V600 mutação-positivo, irresecable, localmente avanzado o metastático melanoma.

A presença de BRAF La mutación V600 se detectó usando el cobas^®; 407 4800 BRAF Prueba de mutación V600.

• Todos los pacientes recibieron vemurafenib 960 mg por vía oral dos veces al día en los días 1–28.
• Los pacientes fueron aleatorizados para recibir cobimetinib 60 mg o placebo equivalente por vía oral una vez al día en los días 1 a 21 de cada ciclo de 28 días. Aleatorización se estratificó por región geográfica (América del Norte frente a Europa frente a Australia / Nueva Zelanda / otros) y el estadio de la enfermedad (estadio IIIc, M1a o M1b no resecable frente al estadio M1c).
• El tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad, inaceptable. toxicidadeo retirada de consentimiento.
• A los pacientes asignados al azar para recibir placebo no se les ofreció cobimetinib en el momento de la progresión de la enfermedad.
• El principal resultado de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el investigador según RECIST v1.1.
• Los puntos finales secundarios incluyeron SLP por un comité de revisión independiente, tasa de respuesta objetiva, supervivencia general y duración de la respuesta.

Los resultados de eficacia se resumen en la Tabla 1.

Eventos adversos – experiencia en ensayos clínicos (estudio CoBRIM)

El más común (≥ 20%) Reações adversas con cobimetinib fueron:

• Diarréia
• Fotossensibilidade reação
• Náusea
• Pirexia
• Vômito

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, el reação adversa las tasas observadas en los ensayos clínicos pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. En el estudio CoBRIM, el 15% de los pacientes que recibieron cobimetinib experimentaron una reacción adversa que resultó en la interrupción permanente del medicamento.

Las reacciones adversas más comunes que provocaron la interrupción permanente del medicamento fueron:

• Anomalías del laboratorio hepático, definidas como aumento aspartato aminotransferase (2.4%), aumento de gamma glutamiltransferasa (1.6%) y aumento alanina aminotransferase (ALT; 1,6%)
• Erupção (1,6%)
• Pirexia (1.2%)
• Desprendimiento de retina (2%).

Entre los 247 pacientes que recibieron cobimetinib, las reacciones adversas provocaron la interrupción de la dosis o reducciones en un 55%. Las razones más comunes para las interrupciones o reducciones de la dosis de cobimetinib fueron:

• Sarpullido (11%)
• Diarrea (9%)
• Coriorretinopatía – acumulación de líquido debajo de la retina (7%)
• Pirexia (6%)
• Vómitos (6%)
• Náuseas (5%)
• Aumento de la creatina fosfoquinasa (4,9%).

Notificación de sospechas de reacciones adversas.

Informar sobre sospechas de reacciones adversas después de la autorización de un medicamento es importante, ya que permite un monitoreo continuo del equilibrio beneficio / riesgo del medicamento. Se recomienda a los profesionales de la salud en Nueva Zelanda que informen cualquier sospecha de reacciones adversas al Centro de Farmacovigilancia de Nueva Zelanda.

Sobredosis

No hay experiencia con sobredosis de cobimetinib en ensayos clínicos en humanos. En caso de sospecha de sobredosis, se debe suspender cobimetinib e instituir atención de apoyo. No existe un antídoto específico para la sobredosis con cobimetinib.

Se debe contactar al Centro Nacional de Venenos de Nueva Zelanda al 0800 764 766 para obtener asesoramiento sobre el manejo de una sobredosis.

Cobimetinib – potencial futuro

• Los nuevos tratamientos para el melanoma metastásico funcionan a través de distintos mecanismos para mejorar la respuesta inmune y el bloqueo celular proliferação.
• Al igual que trametinib, cobimetinib es un Inibidor de MEK. MEK1 y MEK2 son tirosina quinasas que interactúan con BRAF y conducen a un crecimiento descontrolado de las células de melanoma.
• Los ensayos clínicos han demostrado que la adición de cobimetinib a vemurafenib da como resultado mejoras en la supervivencia en pacientes con melanoma que albergan la mutación BRAF V600.
• La supervivencia general en pacientes tratados con nivolumab y pembrolizumab parece ser superior comparado con el logrado con cobimetinib y vemurafenib.
• Sin embargo, la supervivencia general en pacientes tratados con una combinación de vemurafenib y cobimetinib parece ser similar a otras estrategias de tratamiento disponibles para el tratamiento de metástasis no resecables. maligno melanoma, como las combinaciones de nivolumab e ipilimumab y dabrafenib con trametinib.
• Para la SLP, dabrafenib en combinación con trametinib y vemurafenib en combinación con cobimetinib, parecían tener una mayor probabilidad de buen rendimiento que otras estrategias de tratamiento disponibles.
• Para los eventos adversos graves, el pembrolizumab y el nivolumab parecían tener una mayor probabilidad de menos eventos adversos graves que el cobimetinib y el vemurafenib.
• Sin embargo, ninguna de estas intervenciones es rentable a precios minoristas máximos de farmacia, y los impactos presupuestarios en la práctica clínica pueden ser sustanciales.
• El rápido tumor respuesta a BRAF / MEK inibição A menudo es de corta duración ya que los tumores desarrollan resistencia a la terapia combinada.
• Nuevos ensayos están comenzando a investigar la adición de un tercer agente dirigido o inmunoterapia para aumentar la durabilidad de la respuesta al tratamiento.