Principais evidências de ensaios clínicos para secukinumab

Introdução

En enero de 2015, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el secukinumab (Cosentyx ™, Novartis, EE. UU.) Para el tratamiento de moderado a severo placa de carro psoriasis en pacientes adultos que son candidatos para sistêmico terapia o fototerapia.

El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos ha recomendado la autorización de comercialización de secukinumab.

Secukinumab es una IgG1 humana monoclonal anticorpo que se une selectivamente a la citocina interleucina-17A (IL-17A) inhibiendo su pro-inflamatório efeitos

IL-17A es una citocina clave (proteína mensajera) involucrada en el desarrollo de la psoriasis en placas y se encuentra en altas concentraciones en la psoriasis. pratos.

La aprobación de secukinumab se basa en el eficácia y resultados de seguridad de 10 estudios de Fase II y III que incluyeron a más de 3,990 pacientes con psoriasis en placas de moderada a severa. Estos ensayos incluyeron cuatro ensayos pivotales de Fase III, ERASURE, FIXTURE, FEATURE y JUNCTURE, detallados a continuación.

Estudio ERASURE – eficacia

• ERASURE (Eficacia de respuesta y seguridad de dos segundos fijos Ukinumab REgimens en psoriasis) fue aleatorio, duplo-cego, placebocontrolado, multicéntrico, estudio de fase III de grupos paralelos en el que participaron 738 pacientes con psoriasis en placas de moderada a grave mal controlada con atual tratamientos, fototerapia, terapia sistémica (metotrexato, acitretina, ciclosporina) o una combinación de estas terapias [1].
• Todos los pacientes fueron seguidos hasta 52 semanas después de la primera administración de la medicación del estudio.
• El objetivo del estudio fue mostrar la superioridad de secukinumab sobre placebo en la semana 12 con respecto a la proporción de pacientes que tuvieron una reducción del 75% o más de base en la puntuación de índice de área y gravedad de psoriasis (PASI 75) y un puntaje de 0 (claro) o 1 (casi claro) en una evaluación global del investigador modificado de 5 puntos escala.
• Los objetivos clave de eficacia secundaria en el estudio ERASURE fueron determinar la superioridad del secukinumab sobre el placebo con respecto a la proporción de pacientes que cumplían los criterios para una reducción del 90% o más en la puntuación PASI desde el inicio en la semana 12 (PASI 90); la superioridad de secukinumab sobre el placebo con respecto a la picazón, el dolor y la picazón relacionados con la psoriasis informados por el paciente escalada en la psoriasis Sintoma Diario en la semana 12; mantenimiento de PASI 75 desde la semana 12 hasta la semana 52; y mantenimiento de una respuesta de 0 o 1 en la evaluación global del investigador modificado desde la semana 12 hasta la semana 52.
• Los autores asignaron al azar a 738 pacientes a subcutâneo secukinumab en una dosis de 300 mg o 150 mg (administrado una vez por semana durante 5 semanas, luego cada 4 semanas hasta la semana 48) o placebo.
• Secukinumab demostró ser superior al placebo con respecto a todos los puntos finales coprimarios y secundarios clave (P <0,001 frente a placebo).
• La Tabla 1 resume los criterios de valoración de eficacia en el estudio ERASURE.

Seguridad – estudio ERASURE

• O mais comum eventos adversos en el período de inducción (semana 1–12) y el período de tratamiento completo (semana 1–52) en este estudio fueron nasofaringitis, dolor de cabeza y tracto respiratorio superior infecção.
• Los eventos adversos desde el inicio hasta las 12 semanas se resumen en la Tabla 2.

Estudio de fijación – eficacia

• FIXTURE (Examen de investigación completo durante todo el año de secukinumab versus eTanercept usando 2 regímenes de dosificación para determinar la eficacia en la psoriasis) fue un estudio aleatorizado, doble ciego, placebo y controlado activo, multicéntrico, de fase III de grupo paralelo que involucró a 1306 pacientes con moderado psoriasis en placas muy severa [1].
• Los pacientes asignados aleatoriamente a secukinumab recibieron dos inyecciones subcutáneas de secukinumab de 150 mg (es decir, 300 mg en total) o una inyección de 150 mg más una inyección de placebo, con ambas inyecciones administradas una vez por semana al inicio y en las semanas 1, 2, 3 y 4 y luego cada 4 semanas hasta la semana 48.
• Los pacientes asignados aleatoriamente a etanercept recibieron 50 mg administrados por vía subcutánea dos veces por semana desde el inicio hasta la semana 12 y luego una vez por semana hasta la semana 51, de acuerdo con el régimen de dosificación estándar.
• El grupo placebo recibió inyecciones de placebo correspondientes a los regímenes de secukinumab y etanercept, y los grupos de secukinumab y etanercept recibieron inyecciones de placebo correspondientes al otro régimen de fármaco activo, para mantener un diseño de doble simulación.
• El objetivo en el estudio FIXTURE fue evaluar la superioridad del secukinumab sobre el placebo con respecto a los puntos finales de eficacia coprimaria de PASI 75 y una respuesta de 0 o 1 en la evaluación global del investigador modificado en la semana 12.
• Los objetivos secundarios clave en el estudio FIXTURE incluyeron evaluaciones de la superioridad de secukinumab sobre placebo con respecto a la proporción de pacientes que cumplieron los criterios para PASI 90 en la semana 12; La superioridad de secukinumab sobre etanercept con respecto a la proporción de pacientes que cumplieron los criterios de PASI 75 en la semana 12.
• Los puntos finales de eficacia (en la semana 12) en FIXTURE se resumen en la Tabla 3.

Seguridad – estudio FIXTURE

O mais comum Reações adversas (en> 2% de los pacientes) en la semana 12 se resumen en la tabla 4.

Estudio de CARACTERÍSTICAS

• CARACTERÍSTICA (Primer estudio de sEcukinumAb en jeringas prellenadas en sujetos con crônica psoriasis tipo plaqUe (respuesta) fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, de fase III que incluyó a 177 sujetos con psoriasis en placas de moderada a grave [2].
• En este estudio, las jeringas prellenadas (PFS) se introdujeron en el programa clínico de secukinumab.
• 59 pacientes fueron asignados al azar a secukinumab 300 mg, 59 a secukinumab 150 mg y 59 a placebo.
• Los sujetos recibieron tratamiento subcutáneo en las semanas 0, 1, 2, 3 y 4, seguido de la misma dosis cada 4 semanas durante un total de hasta 12 semanas.
• La seguridad, la tolerabilidad y la usabilidad de la autoadministración de secukinumab a través de una jeringa precargada se evaluaron después de 12 semanas.
• Los puntos finales fueron la proporción de sujetos que lograron una reducción en el puntaje PASI de al menos 75% (PASI 75) desde el inicio hasta la semana 12 y el éxito del tratamiento (claro o casi claro) en la Evaluación global del investigador modificada 2011 (IGA).
• Los pacientes se autoadministraron con éxito y notificaron la alta aceptabilidad de la jeringa precargada según el SIAQ (cuestionario de evaluación de autoinyección) durante todo el ensayo.
• Los resultados de eficacia (en la semana 12) se resumen en la Tabla 5.

Reacciones adversas que ocurrieron a una mayor incidência (> 2%) en pacientes tratados con secukinumab versus placebo hasta la semana 12 incluyeron nasofaringitis, diarrea e infecciones del tracto respiratorio superior.

Estudio JUNCTURE

• JUNCTURE (Juzgando la eficacia de secUkinumab en pacientes con psoriasis usando autoinyector: un ensayo clínico que evalúa los resultados del tratamiento) fue un estudio de fase III, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, en el que participaron 182 sujetos con psoriasis en placa de moderada a severa [3].
• En este estudio, el autoinyector / pluma (AI) se introdujo en el programa clínico de secukinumab.
• 60 pacientes fueron asignados al azar a secukinumab 300 mg, 61 a secukinumab 150 mg y 61 a placebo.
• Los pacientes recibieron secukinumab subcutáneo en las semanas 0, 1, 2, 3 y 4, seguido de la misma dosis cada 4 semanas durante un máximo de 12 semanas.
• Se evaluaron la seguridad, la tolerabilidad y la usabilidad de la autoadministración de secukinumab a través de la pluma Sensoready durante 12 semanas.
• Los puntos finales fueron la proporción de sujetos que lograron una reducción en el puntaje PASI de al menos 75% (PASI 75) desde el inicio hasta la semana 12 y el éxito del tratamiento (claro o casi claro) en la Evaluación global del investigador modificada 2011 (IGA).
• Todos los sujetos se autoadministraron con éxito sin riesgos críticos relacionados con el uso.
• La aceptabilidad del sujeto del autoinyector fue alta durante 12 semanas.
• Los resultados de eficacia (en la semana 12) se resumen en la Tabla 6.

Las reacciones adversas que ocurrieron con una mayor incidencia (> 2%) en pacientes tratados con secukinumab versus placebo hasta la semana 12 incluyeron nasofaringitis, diarrea e infecciones del tracto respiratorio superior.

Eficacia de secukinumab – análisis del mundo real

Se necesitan datos que no sean de prueba sobre la eficacia y seguridad de secukinumab en la práctica clínica habitual, ya que la mayoría de los protocolos de prueba prohíben concomitante medicación para la psoriasis y especificar períodos de transición.

En el estudio PROSPECT se evaluó la efectividad y seguridad de secukinumab en el contexto de tratamientos previos y concomitantes. [4]. Este estudio es un estudio no intervencionista de cohorte simple de 24 semanas en curso que incluyó a 1988 pacientes con psoriasis moderada a grave que recibieron 300 mg de secukinumab.

La puntuación media del índice de severidad del área de psoriasis y el índice de gravedad (PASI) fue 17.7 ± 12.5. El 90,9% de los sujetos tenía tratamiento sistémico previo. El tratamiento concomitante se registró en 44.3% de los sujetos. La mediana de duración del período de transición fue de 14.0, 30.0 y 44.5 días desde tratamientos tópicos, sistémicos y biológicos convencionales anteriores. En la semana 24 se alcanzó PASI75 / 90/100 en un 86.1%, 68.5% y 39.7% de los sujetos que comenzaron el tratamiento con secukinumab al inicio del estudio. No se observaron señales de seguridad inesperadas.

La seguridad y eficacia de secukinumab fueron similares a las observadas en el programa de ensayos clínicos de fase III.

Guselkumab vs secukinumab – estudio ECLIPSE

En esta fase 3, ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado por comparador [5] en 142 sitios clínicos ambulatorios en nueve países, los pacientes elegibles fueron asignados al azar para recibir guselkumab (100 mg en las semanas 0 y 4 y luego cada 8 semanas; n = 534) o secukinumab (300 mg en las semanas 0, 1, 2, 3, y 4, y luego cada 4 semanas; n = 514).

El objetivo principal de este estudio fue mostrar la superioridad de la respuesta clínica en la semana 48 para guselkumab versus secukinumab.

La proporción de pacientes con una respuesta PASI 90 en la semana 48 fue mayor en el grupo de guselkumab (451 [84%]) que en el grupo de secukinumab (360 [70%]; P <0 · 0001).

Sin embargo, no se mostró superioridad a favor de secukinumab para el objetivo secundario principal de PASI 75 en las semanas 12 y 48.

Las proporciones de pacientes con eventos adversos, infecciones y eventos adversos graves fueron similares entre los dos tratamientos y, en general, los resultados de seguridad fueron consistentes con las observaciones de los ensayos de registro.

Ustekinumab vs secukinumab – estudio CLEAR – eficacia sostenida a largo plazo

El estudio CLARO [6] se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, de fase 3b, sobre la eficacia y seguridad de secukinumab en comparación con ustekinumab durante 52 semanas de tratamiento en pacientes adultos con psoriasis moderada a severa.

Entre 676 sujetos asignados al azar, secukinumab demostró superioridad a ustekinumab en la semana 52 en la proporción de sujetos con ≥ 90% de mejora en el Área de Psoriasis y el Índice de Severidad (PASI 90) (76% vs 61% [P < .0001]); Las respuestas PASI 100 fueron 46% versus 36% (P = .0103) y las respuestas de la Evaluación global del investigador de piel clara / casi clara fueron 80% versus 65% (P <.0001). Los sujetos que recibieron secukinumab informaron mayores reducciones en el dolor relacionado con la psoriasis, picazón y descamación, y una mayor mejoría en todas las medidas de calidad de vida evaluadas (Índice de calidad de vida dermatológica[[DLQI], Cuestionario de salud EuroQoL de 5 dimensiones, Cuestionario de productividad del trabajo y deterioro de la actividad – Psoriasis, y Cuestionario de evaluación de salud – Índice de discapacidad). El perfil de seguridad de secukinumab fue comparable al de ustekinumab.

En el estudio de eficacia sostenida a largo plazo, los pacientes del brazo de secukinumab que completaron 52 semanas de tratamiento y consintieron continuar en un abrir la fase de extensión recibió secukinumab 300 mg en la semana 52, seguido de dosificación cada 4 semanas a la semana 100.

303 pacientes ingresaron a la fase de extensión y 277 pacientes completaron el estudio de extensión de 2 años.

El área de psoriasis y el índice de gravedad 75 (89.6%), 90 (74.7%) y 100 (47.4%), y las tasas de respuesta de Investigator’s Global Assessment 2011 versión 0/1 modificada (68.8%) con secukinumab se mantuvieron hasta el año 2. A Se observó una tendencia similar para la respuesta 0/1 del índice de calidad de vida de dermatología y las puntuaciones medias para la evaluación del paciente del dolor relacionado con la psoriasis, la picazón y la gravedad de la escala hasta el año 2 del tratamiento con secukinumab. Una alta proporción de pacientes logró un alivio completo (puntaje 0) del dolor relacionado con la psoriasis, picazón y descamación sostenida hasta el año 2.

Análisis de subgrupos: estudio CLARO

Los resultados de 52 semanas del estudio CLEAR [6] mostraron una eficacia alta y superior de secukinumab versus ustekinumab para aclarar la piel y mejorar los resultados informados por los pacientes, con un perfil de seguridad comparable en sujetos con psoriasis moderada a severa.

Similar al estudio central, secukinumab mostró una eficacia sostenida y superior con una respuesta más rápida frente a ustekinumab, y no hubo problemas de seguridad nuevos o inesperados en sujetos asiáticos con psoriasis en placas de moderada a grave [7].

Secukinumab – eficacia en palmoplantar psoríase

El estudio GESTURE [8] investigó la seguridad y eficacia a largo plazo (2 a 5 años) de secukinumab subcutáneo 150 y 300 mg en 205 sujetos con psoriasis palmoplantar moderada a severa (ppPsO).

El punto final primario del Palmo Plantar La Evaluación global del investigador se mantuvo durante 2 · 5 años con 59 · 2% (IC 95%: 43 · 5-74 · 1) y 52 · 5% (35 · 1-69 · 6) de sujetos en el secukinumab 300 y 150 grupos de mg, respectivamente, logrando palmas y plantas claras o casi claras (ppIGA 0/1).

A los 2 a 5 años, el área de Psoriasis palmoplantar media y el índice de gravedad se redujeron tanto con secukinumab 300 mg (-74 · 7%) como con 150 mg (-61 · 6%).

El perfil de seguridad fue favorable y similar a estudios previos.

Los resultados anteriores también se confirmaron en el estudio 2PRECISE [9] que fue un estudio de fase 3b multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos que comparó el tratamiento con 300 mg de secukinumab (n = 79), 150 mg de secukinumab (n = 80) y placebo (n = 78 ) en sujetos con psoriasis palmoplantar moderada a severa durante un período de 52 semanas. Los pacientes con PPP que fueron tratados con secukinumab, 300 mg, mostraron un beneficio en términos de respuestas del índice de gravedad del área plantar de Palmo75 durante 52 semanas y mejoraron la calidad de vida.

Secukinumab: eficacia en la psoriasis del cuero cabelludo

En este estudio de fase 3b doble ciego de 24 semanas [10], 102 pacientes con psoriasis del cuero cabelludo fueron asignados al azar 1: 1 a 300 mg de secukinumab subcutáneo o placebo al inicio del estudio, las semanas 1, 2 y 3, y luego cada 4 semanas desde la semana 4 a 20. La variable de eficacia primaria fue una mejora del 90% de la psoriasis Puntaje del índice de gravedad del cuero cabelludo (PSSI) desde el inicio hasta la semana 12.

En la semana 12, PSSI 90 (secukinumab 300 mg frente a placebo, 52,9% frente a 2,0%) y la Evaluación global del investigador modificaron las respuestas del cuero cabelludo de 2011 de 0 o 1 (secukinumab 300 mg frente a placebo, 56,9% frente a 5,9%) fueron significativamente mayores con secukinumab 300 mg que placebo (P <0.001 para ambos).

La mediana del tiempo hasta la reducción del 50% en la puntuación de PSSI fue de 3.29 semanas con secukinumab 300 mg. El perfil de seguridad de secukinumab fue consistente con los estudios previos de fase 3.

Una de las limitaciones del estudio fue que no había un brazo comparador activo.

Secukinumab: eficacia en la psoriasis ungueal

El ensayo TRANSFIGURE [11] evaluó la superioridad de secukinumab sobre placebo en la eliminación de la psoriasis ungueal según lo evaluado por el Índice de gravedad de la psoriasis ungueal (NAPSI) en la semana 16 y con el tiempo, hasta la semana 132.

En este estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo en pacientes con psoriasis en placas y uñas de moderada a severa, el objetivo principal de NAPSI se cumplió con ambas dosis de secukinumab, que fue superior al placebo en la semana 16 (mejoras de NAPSI de – 45 · 3%, -37 · 9% y -10 · 8% para secukinumab 300 mg y 150 mg y placebo, respectivamente, P <0 · 001).

Se observaron mejoras significativas en la calidad de vida de los pacientes: la NAPPA (Evaluación de uñas en psoriasis y psoriásica). Artrite ) -La disminución promedio de la puntuación total de la calidad de vida en la semana 16 fue de 60.9%, 49.9% y 15.8% para secukinumab 300 mg y 150 mg y placebo, respectivamente (P <0 · 001). La mejora en la psoriasis ungueal continuó hasta la semana 32. Los eventos adversos más comunes fueron nasofaringitis, dolor de cabeza e infecciones del tracto respiratorio superior.

Direcciones futuras para secukinumab

• Los resultados de estos estudios de fase 3 validan la interleucina-17A como un importante terapêutico objetivo en psoriasis en placas de moderada a severa.
• Las respuestas en la semana 12 se mantuvieron en la mayoría de los pacientes hasta la semana 52 con terapia continua con secukinumab cada 4 semanas.
• El estudio FIXTURE mostró la eficacia superior de secukinumab sobre el inhibidor de TNF etanercept durante un período de 52 semanas.
• La incidencia de eventos adversos en los grupos de secukinumab durante la inducción (valor inicial hasta las 12 semanas) y el período completo de tratamiento de 52 semanas en el estudio FIXTURE fueron similares a la incidencia con etanercept.
• Sin embargo, la incidencia de eventos adversos, especialmente los eventos adversos infecciosos, fueron mayores en los grupos de secukinumab que en el grupo de placebo.
• La vigilancia continua con respecto al potencial de infección por cándida será necesaria para los pacientes sometidos a tratamiento con inhibidores de interleucina-17A.