Principais evidências de ensaios clínicos para vismodegib

Introdução

La aprobación de vismodegib se basó en los resultados del ERIVANCE fundamental Basal célula carcinoma (BCC) estudio.

ERIVANCE BCC fue un grupo internacional, de un solo brazo, multicéntrico, de dos cohortes, abrir Estudio de fase II que incluyó a 104 pacientes con CCB avanzado, incluido el CCB localmente avanzado (n = 71) y el CCB con metástasis (33).

Los pacientes con CCB localmente avanzados tenían lesiones que eran inapropiadas para la cirugía (inoperables, o para quienes la cirugía daría lugar a una deformidad sustancial) y por las cuales radioterapia no tuvo éxito o contra-indicado.

El BCC metastatizado se definió como el BCC que se había extendido a otras partes del cuerpo, incluido el gânglios linfáticos, pulmones, huesos y / u órganos internos.

Los 31 sitios de estudio se ubicaron en los Estados Unidos, Australia y Europa. Los participantes del estudio recibieron 150 mg de vismodegib por vía oral, una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o intolerable toxicidade.

a primário El análisis se realizó 9 meses después de la finalización de la acumulación.

El ensayo mostró que vismodegib redujo sustancialmente los tumores o las lesiones visibles curadas (tasa de respuesta objetiva u ORR) en el 43% de los pacientes con CCB localmente avanzado y el 30% de los pacientes con metastático BCC, según lo evaluado por una revisión independiente, el objetivo primario del estudio.

La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) según una revisión independiente para pacientes con CCB metastásico y localmente avanzado fue de 9,5 meses.

Además, la tasa de beneficio clínico (definida como pacientes que tuvieron una respuesta clínica, así como aquellos que experimentaron estabilidad de la enfermedad durante más de 24 semanas) fue del 75% en pacientes tratados con vismodegib.

En estos pacientes, vismodegib redujo los tumores o cicatrizó las lesiones visibles, o les impidió crecer más durante más de 24 semanas.

La ORR evaluada por los investigadores del estudio, un criterio de valoración secundario, fue del 60% para el CCB localmente avanzado y del 46% para el CCB metastásico.

Os principais resultados estão tabulados abaixo.

En la cohorte metastásica de BCC, tumor la respuesta se evaluó de acuerdo con los Criterios de evaluación de la respuesta en Sólido tumores (RECIST) versión 1.0.

RECIST es un conjunto de reglas publicadas que definen cuándo Câncer los pacientes mejoran (“responden”), permanecen igual (“estabilizan”) o empeoran (“progresión de la enfermedad”) durante los tratamientos.

Los criterios fueron publicados en febrero de 2000 por una colaboración internacional que incluye la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC), el Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos y el Grupo de Ensayos Clínicos del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá.

En la cohorte BCC localmente avanzada, la evaluación de la respuesta tumoral incluyó la medición del tumor evaluable externamente (incluyendo cicatriz), evaluación para ulceração en fotografías, evaluación radiográfica de lesiones objetivo (si corresponde) y tumor biópsia.

La progresión de la enfermedad se definió como cualquiera de los siguientes:

• ≥ 20% de aumento en ferimentos tamaño en las lesiones objetivo (ya sea por radiografía o por dimensión externamente visible)
• ulceración nueva de lesiones diana persistentes sin evidencia de curación durante al menos 2 semanas
• nuevas lesiones por evaluación radiográfica o examen físico
• progresión de lesiones no diana por RECIST.

La respuesta objetiva en el CCB localmente avanzado requirió al menos uno de los siguientes criterios y la ausencia de cualquier criterio para la progresión de la enfermedad:

• ≥ 30% de reducción en el tamaño de la lesión [sum of the longest diameter (SLD)] desde base en lesiones diana por evaluación radiográfica
• Reducción ≥ 30% en SLD desde el inicio en la dimensión externamente visible de las lesiones objetivo
• resolución completa de la ulceración en todas las lesiones objetivo.

La respuesta completa en el CCB localmente avanzado se definió como respuesta objetiva (como se definió anteriormente) sin CCB residual en el muestreo de biopsia tumoral.

Actualización a largo plazo (39 meses) del ensayo ERIVANCE BCC

• Ciento cuatro pacientes con CCB avanzado medible recibieron 150 mg de vismodegib oral una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad intolerable.
• En el corte de datos (39 meses después de la finalización de la acumulación), 8 pacientes recibían el fármaco del estudio.
• 69 pacientes (66%) permanecieron en seguimiento de supervivencia.
• La mediana de la duración (rango) del tratamiento con vismodegib fue de 12,9 (0,7–47,8) meses (13,3 [0.7–39.1] meses en la cohorte metastásica de BCC (mBCC) y 12.7 [1.1–47.8] meses en la cohorte localmente avanzada (la) BCC).
• La tasa de respuesta global (ORR) evaluada por el investigador, que fue el punto final primario, fue del 48.5% en el grupo de mBCC (todas las respuestas parciales) y del 60.3% en el grupo de laBCC (20 pacientes tuvieron una respuesta completa y 18 pacientes tuvieron una respuesta parcial).
• La mediana de duración de la respuesta fue de 14.8 meses (mBCC) y 26.2 meses (laBCC).
• La mediana de supervivencia global fue de 33,4 meses en la cohorte mBCC y no estimable en la cohorte laBCC.
• a incidência de tratamiento relacionado eventos adversos (TEAE) aumentó entre el momento del análisis primario y esta fecha final de corte de datos.
• Los TEAE más comunes de cualquier grado fueron espasmos musculares (71.2%), alopecia (66.3%), disgeusia (distorsión del sentido del gusto; 55.8%), disminución de peso (51.9%), fatiga (43.3%) y náuseas (32.7%).
• En general, se informaron eventos adversos de grado ≥ 3 en 58 pacientes (55.8%), el más frecuente fue la disminución de peso (8.7%), seguido de espasmos musculares (5.8%). Otros eventos adversos de grado ≥ 3, incluyendo fatiga, disminución del apetito, diarrea y SCC, ocurrieron en <5% de los pacientes.
• Este estudio a largo plazo de vismodegib que incluye 39 meses de observación después de completar la acumulación de pacientes en el ensayo ERIVANCE BCC refuerza la utilidad clínica de vismodegib en pacientes con CCB avanzado para quienes las opciones de tratamiento son limitadas y demuestran la durabilidad de la respuesta y a largo plazo seguridad de vismodegib.

El estudio SafeTy Events in VIsmodEgib (STEVIE) – estudio de aprobación posterior

• Este estudio evaluó la seguridad y eficácia de vismodegib, un inhibidor de la vía de Hedgehog de primera clase que demuestra un beneficio clínico en el carcinoma basocelular avanzado (CCB), en una población de pacientes representativa de la práctica clínica.
• En este ensayo multicéntrico abierto, pacientes adultos con histologicamente LaBCC o mBCC confirmados fueron reclutados de centros regionales de referencia o clínicas especializadas.
• Los pacientes recibieron vismodegib oral 150 mg / día hasta progressivo enfermedad, toxicidad inaceptable o abstinencia.
• El objetivo principal era la seguridad (incidencia de eventos adversos hasta la progresión de la enfermedad o inaceptable tóxico efectos), con evaluaciones en el día 1 de cada ciclo de tratamiento (28 días) por el investigador principal y los coinvestigadores en el sitio.
• Las variables de eficacia se evaluaron como puntos finales secundarios.

A segurança

• La población evaluable de seguridad incluyó a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio.
• Evaluables pacientes adultos (norte = 1215, 1119 localmente avanzado; 96 mBCC) de 36 países fueron tratados; 147 pacientes (12%) permanecieron en estudio al momento de informar. La mediana de la duración del tratamiento (rango) fue de 8,6 (0-44) meses.
• Se produjeron eventos adversos graves relacionados con el tratamiento (EAET) en 289 pacientes (23,8%) e incluyeron aumento hepático enzima, cutâneo escamoso carcinoma de células y deterioro general de la salud física.
• La mayoría de los pacientes (1192 [98%]) tenían ≥ 1 TEAE en estudio; Los TEAE más comunes (> 20% de incidencia) fueron:
  • espasmos musculares (807 [66%])
  • alopecia (747 [62%])
  • disgeusia (663 [55%])
  • disminución de peso (493 [41%])
  • disminución del apetito (303 [25%])
  • astenia (291 [24%])
• La exposición ≥ 12 meses no condujo a una mayor incidencia o severidad de nuevos TEAE.

Eficácia

• Los pacientes con CCB confirmado histológicamente que recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio se incluyeron en el análisis de eficacia.
• La mediana de seguimiento fue de 17,9 meses, y 1.161 pacientes en la población evaluable de eficacia tenían enfermedad medible confirmada histológicamente.
• Las tasas de respuesta general (evaluadas por el investigador) en pacientes con enfermedad basal medible confirmada histológicamente fueron del 68,5% (intervalo de confianza (IC) del 95%: 65,7-71,3) en pacientes con CCB y del 36,9% (IC del 95%: 26,6-48,1) en pacientes con CCMb .
• Tasas de respuesta en pacientes con Gorlin síndrome (célula basal nevo síndrome) y la enfermedad mensurable confirmada histológicamente fueron 81.7% (IC 95% 75.8-86.7) y 80.0% (IC 95% 28.4-99.5) en pacientes con CCM localmente avanzado y mBCC, respectivamente.

El análisis primario de STEVIE demostró que:

• vismodegib es tolerable en pacientes típicos en la práctica clínica
• la exposición a largo plazo no se asoció con un empeoramiento de la gravedad / frecuencia de las ATE
• las tasas de respuesta evaluadas por el investigador mostraron una alta tasa de tumor ao controle.