Imunoterapia para melanoma

O que é imunoterapia?

A imunoterapia do câncer baseia-se no princípio de que o sistema imunológico do paciente é capaz de gerar respostas imunes contra tumor células. Melanomas eles são alguns dos tumores mais imunogênicos conhecidos e, portanto, são um bom modelo de sistema para terapias de vacinas imunes. Importantes desenvolvimentos em melanoma As vacinas ao longo dos anos incluem:

1. compreensão de antígeno apresentação e o papel de Célula T ativação na geração de uma resposta antitumoral,
2. identificação de uma série de tumores de melanoma específicos antígenos compartilhados por tumores de diferentes pacientes e
3. clarificação do reconhecimento de especificidade das células T péptido fragmentos que são expressos na superfície das células tumorais.

A imunoterapia com melanoma inclui várias estratégias diferentes com vacinas que usam tumores de células inteiras, peptídeos, citocina-mediar células dendríticase anticorpos. Atualmente, estão sendo investigadas vacinas para tratar pacientes com melanoma avançado (metastático melanoma), geralmente estágio III (melanoma espalhado para gânglios linfáticos) ou estágio IV (estendido doença).

Veja também Atual e imunoterapia intralesional para melanoma metástase.

O sistema imunológico

O sistema imunológico é conhecido por funcionar através de dois tipos interdependentes de respostas imunes conhecidas como imunidade inata e imunidade adaptativa.

Imunidade inata

Na imunidade inata, uma resposta imune imediata é ativada que sinaliza células imunes atacar e conter antígenos de células tumorais até que uma resposta mais específica e de longo prazo possa ser gerada.

Imunidade adaptativa

A imunidade adaptativa é uma resposta altamente específica e duradoura a um antígeno específico. A imunidade adaptativa combaterá o antígeno existente e permitirá que o sistema imunológico reconheça e responda mais rapidamente a um encontro subsequente com o mesmo antígeno (memória imune).

As células dendríticas do sistema imunológico são um elo importante entre a imunidade inata e a adaptativa. As células dendríticas podem capturar antígenos do tecido circundante e, se ativadas, apresentar antígenos para outras células do sistema imunológico adaptativo, incluindo Células T e Células B.

Na resposta imune adaptativa, as células B produzem proteínas específicas do antígeno, chamadas anticorpos, para montar uma resposta específica do antígeno. As células T podem se tornar células T assassinas, chamadas citotóxico Células T (CTL), que podem matar diretamente células estranhas ou aberrantes, ou amadurecer em células T auxiliares, que secretam proteínas que estimulam outras células a participar da resposta imune.

Vacinas contra tumores de células inteiras em imunoterapia com melanoma

As vacinas contra tumores inteiros têm a vantagem de imunizar o paciente com vários antígenos que estão presentes na superfície do tumor sem conhecer os antígenos exatos que podem ser responsáveis pela rejeição do tumor, ou seja, células tumorais inteiras são usadas como fonte de antígenos. .

Vacinas contra tumores autólogos: vacinas contra melanoma adaptadas a pacientes individuais

As células tumorais autólogas são derivadas de tumores removidos cirurgicamente de pacientes que serão vacinados com suas próprias células tumorais manipuladas. Essas células tumorais são irradiadas ou enfraquecidas de alguma forma para evitar proliferação no paciente e reinjetado em pacientes com ou sem medicamentos que modificam a reação imune.

Uma limitação para vacinas tumorais autólogas é que uma amostra de tumor deve ser obtida de cada paciente. Vacinas tumorais autólogas requerem cirurgia ressecção a partir de uma amostra do melanoma do paciente, que pode ser irradiada ou destruída mecanicamente e devolvida ao paciente para promover o reconhecimento imunológico.

Alogênico celular vacinas para melanoma

As vacinas foram geradas usando linhas celulares cultivadas estáveis estabelecidas, derivadas de tumores obtidos de outros pacientes. Essas são chamadas vacinas celulares alogênicas.

As vacinas alogênicas para células tumorais têm antígenos específicos para melanoma que são compartilhados por diferentes pacientes. Esses antígenos compartilhados são imunogênicos e podem melhorar a hospedeiroO sistema imunológico gera uma resposta antitumoral eficaz. As vacinas alogênicas também têm a vantagem de serem mais facilmente aplicáveis a um número maior de pacientes, independentemente da disponibilidade de suas próprias células tumorais. Duas vacinas alogênicas foram avaliadas em grandes quantidades.escala, ensaios randomizados como assistente Terapia para melanoma.

Canvaxin® (Câncer Vax Corp, Carlsbad, Califórnia, EUA É uma vacina alogênica que consiste em três linhas celulares de melanoma irradiado viáveis. Células inteiras são usadas. As linhas celulares foram escolhidas por seu alto conteúdo de melanoma imunogênico e antígenos associados a tumores e continham pelo menos 11 antígenos associados a tumores conhecidos como MAGE-1 (antígeno 1 associado a melanoma), MAGE-3, tirosinase, gp100, gp75 e Mart-1 (antígeno associado ao melanoma reconhecido pelas células T) / Melan-A. Ensaios clínicos randomizados multicêntricos compararam Canvaxin® mais BCG com placebo mais BCG em pacientes com melanoma estágio III e IV em estado de ressecção pós-cirúrgica. O estudo de fase III para pacientes com melanoma em estágio III atingiu a meta de inclusão e foi encerrado em setembro de 2004. O estudo de fase III para pacientes em estágio IV foi encerrado no início de abril de 2005. O desenvolvimento de Canvaxin foi suspenso nos EUA EUA Os resultados de ensaios clínicos determinaram que era improvável que a vacina aumentasse a sobrevida na doença em estágio III.

Melacine® (Ribi ImmunoChem Research, Inc., Hamilton, MT, EUA). A melacina consiste em uma mistura de duas linhas celulares de melanoma homogeneizadas que se combinam com o adjuvante DETOX ("adjuvante de Freund desintoxicado" que compreende monofosforil lipídico A e esqueleto de parede celular micobacteriano purificado). De acordo com estudos em pacientes com melanoma em estágio IV, o Melacine foi aprovado no Canadá em maio de 2000 para tratar melanoma avançado.

Vacinas antigênicas definidas na imunoterapia com melanoma

As vacinas alogênicas e autólogas contra melanoma fornecem numerosos antígenos em potencial, mas os antígenos mais importantes permanecem desconhecidos, e o monitoramento da resposta imune tem sido um desafio. O uso de antígenos definidos tornou possível medir as respostas imunes específicas desses antígenos.

Vacinas contra gangliosídeos na imunoterapia com melanoma

Antígenos tumorais definidos podem ser criados sinteticamente. Vária superfície celular moléculas nas células de melanoma, eles podem ser alvos de anticorpos, e anticorpos contra algumas dessas moléculas são criados em pacientes com melanoma.

Vários estudos clínicos foram realizados com vacinas projetadas para induzir respostas humorais ou de células B ao antígeno do melanoma, GM2, um gangliosídeo da superfície celular. Em um estudo piloto, Livingston e colegas mostraram uma tendência a uma melhor sobrevida para pacientes com doença em estágio III que receberam gangliosídeo GM2 / BCG em baixas doses. quimioterapiae mostraram que os pacientes desenvolveram anticorpos contra o gangliosídeo GM2. Isso levou a um estudo randomizado de fase III ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) maior que comparou a vacina GM2 / KLH (hemocianina de lapa de lapa com proteína xenogênica (KLH)) na vacina adjuvante QS-21 derivada de interferon de alta dose ( IFN) α-2b Este estudo foi encerrado recentemente devido a maiores taxas de sobrevivência naqueles tratados com adjuvante IFN α-2b.

Vacinas peptídicas na imunoterapia contra melanoma

As vacinas peptídicas destinam-se a estimular respostas mediadas por células (células T) a antígenos específicos de tumores expressos na superfície das células através de um processo restrito classe I do principal complexo de histocompatibilidade (MHC).

A maioria dos antígenos peptídicos é fracamente imunogênica; portanto, eles geralmente são administrados ao paciente em conjunto com um adjuvante imunológico. Esses adjuvantes, como BCG ou "adjuvante incompleto de Freund", visam induzir inflamação e inicie o processo imunológico.

Citocinas, Como interleucina (IL) -12 ou granulócitos macrófagoO fator estimulador de colônias (GM-CSF) também foi administrado simultaneamente com essas vacinas para estimular ainda mais a resposta imune.

As células de melanoma podem escapar do reconhecimento e destruição pelo sistema imunológico, ocultando seus antígenos. Células de melanoma de diferentes indivíduos expressam antígenos diferentes. Portanto, vacinas com múltiplos antígenos podem ser mais eficazes do que aquelas compostas por um único antígeno.

Ensaios clínicos com vacinas peptídicas com os epítopos MAGE-1, MAGE-3, MART-1, gp100, tirosinase e gp75 foram utilizados para imunização de pacientes em estágio III e IV.

Vacinas contra choque térmico de peptídeos em imunoterapia com melanoma

Uma abordagem recente é usar proteínas de choque térmico e complexos peptídicos (HSPPC) como vacinas. As proteínas de choque térmico são proteínas de estresse que "protegem" proteínas antigênicas, alertando o sistema imunológico para eliminar doenças.

Complexos peptídicos extraídos de células de melanoma podem estimular células T CD8 + específicas para antígenos periférico sangue de pacientes com melanoma. Dados preliminares indicaram viabilidade, mínimo toxicidadee respostas clínicas em 18% de pacientes, juntamente com respostas de células T específicas de tumor em 50% a 60% de indivíduos.

Atualmente, um estudo de fase III está comparando uma vacina de peptídeo de choque térmico autólogo derivado de tumor (HSPPC-96) com terapias padrão (terapia baseada em IL-2 e / ou dacarbazina / temozolomida e / ou ressecção completa de tumor) em pacientes com melanoma em estágio IV.

CpG DNA vacinas em imunoterapia com melanoma

TLR9 é um pedágio receptor encontrado em algumas células imunes (células dendríticas e células B). Reconhece um padrão específico de nucleotídeos encontrado em bactérias e vírus conhecidos como DNA CpG. Foram desenvolvidos agonistas sintéticos de DNA CpG que se ligam e ativam TLR9.

Os agonistas do TLR9 iniciam uma cascata de sinais celulares que resultam em uma resposta imune inata e adaptativa altamente específica direcionada a infecções e tumores, gerando células T citotóxicas e anticorpos específicos para doenças. Os agonistas do TLR9 ativam células dendríticas para combater o desenvolvimento de tolerância imunológica a patógenos e cancros.

O CPG 7909 é um agonista de TLR9 de oligodesoxinucleotídeo de fita simples que está sendo estudado como um complemento à quimioterapia de melanoma. Um estudo de fase II foi concluído em pacientes com melanoma avançado e um estudo de fase III será iniciado em pacientes com melanoma irressecável estágio IIIb / c estágio IV.

Monoclonal CTLA4 anticorpo em imunoterapia com melanoma

Citotóxico TlinfócitoO antígeno associado 4 (CTLA4) diminui a função das células T e, portanto, reduz a eficácia das vacinas contra o câncer. O ipilimumab é um anticorpo monoclonal que bloqueia o CTLA4 e demonstrou aumentar a imunidade do tumor no melanoma em estágio IV previamente vacinado. Até o momento, os efeitos colaterais do ipilimumabe incluíram a pele. erupções cutâneas e coceira em um terço dos pacientes.

Um estudo randomizado, duplo-cego, da fase III avaliou a eficácia do ipilimumab sozinho ou em combinação com uma vacina MDX-1379 (uma vacina peptídica que consiste em dois peptídeos da proteína gp100 de melanoma). Como esses peptídeos se ligam a HLA-A2, que é reconhecido pelas células T, apenas pacientes com melanoma estágio III ou IV previamente tratado (com doença irressecável) que são positivos para HLA-A * 0201 eram elegíveis. Os resultados recentemente publicados deste estudo demonstraram um benefício geral significativo da sobrevida com o ipilimumab em comparação com uma vacina contra o câncer que compreende peptídeos restritos ao HLA-A * 0201 derivados da proteína melanosomal, glicoproteína 100 (gp100) em pacientes com melanoma metastático, previamente tratados sem sucesso com aldesleucina, dacarbazina, temozolomida, fotemustina ou carboplatina.

De acordo com os resultados do estudo de fase III, a Food and Drug Administration da EE. EUA O ipilimumabe foi aprovado pelo FDA para tratar pacientes com melanoma tardio (metastático) em março de 2011. O ipilimumabe é a primeira terapia aprovada pelo FDA que demonstra claramente que os pacientes com melanoma metastático vivem mais por esse tratamento. A terapia está sendo aprovada com uma estratégia de avaliação e mitigação de riscos para informar profissionais de saúde e pacientes sobre os riscos do tratamento.

Citocina e fator de crescimento modulação na imunoterapia com melanoma

As citocinas são proteínas solúveis que são importantes na função reguladora das células do sistema imunológico. As citocinas usadas clinicamente para tratar pacientes com câncer incluem IL-2, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, GM-CSF e TNF (tumor necrose fator).

• A administração intravenosa de IL-2 recombinante foi usada em ensaios clínicos em pacientes com melanoma metastático com taxas de resposta global de aproximadamente 20%.
• O GM-CSF humanizado recombinante (rh) foi usado em adição à vacina tumoral autóloga para tratar pacientes com melanoma metastático com taxas de resposta de 20% e uma taxa de resposta completa de 10%.
• O FDA aprovou IL-2 e INF-α para o tratamento de melanoma. No entanto, existem efeitos colaterais significativos, incluindo sintomas semelhantes aos da gripe, dores musculares, erupção, febre, fraqueza, náusea e diarréia.

Vacinação contra melanoma.

As dicas de enfermagem para vacinas contra melanoma devem incluir:

• não injete em um membro que tenha o primário melanoma
• rodar locais de injeção
• avisar o paciente sobre possíveis sintomas semelhantes aos da gripe
• observe o paciente para esterilidade abscesso ou infecção no local da injeção
• instruir o paciente a esperar um menor localizado dor, irritação, inchaço e desconforto no local da injeção
• avaliar e documentar o paciente alergia história
• siga rigorosas diretrizes de preparação e administração
• use o caminho correto: profundo subcutâneointramuscular ou intradérmico injeção
• selecione o medidor de agulha de acordo com o protocolo do estudo
• alguns protocolos sugerem que corticosteróides ou medicamentos imunossupressores não devem ser administrados ao paciente enquanto estiver na vacina
• monitorar o paciente para ampliação linfadenopatia (Glândulas linfáticas inchadas)

Conclusões

Há um grande esforço colaborativo nos Estados Unidos e na Europa envolvendo o Instituto Nacional do Câncer, empresas farmacêuticas, hospitais e institutos de pesquisa e desenvolvimento de vacinas contra o câncer. Mais de 95 vacinas contra tumores estão sendo desenvolvidas, muitas das quais são para o tratamento de pacientes com melanoma.

Atualmente o único imunoterapias aprovado pelo FDA dos EUA. EUA para o tratamento do melanoma são IL-2, INF-α2a e ipilimumab. Atualmente, nenhuma vacina contra melanoma recebeu aprovação da FDA. Uma pesquisa no banco de dados de ensaios clínicos do Instituto Nacional de Saúde revela vários estudos de fase III e muitos estudos de fase I e II que investigam diversas vacinas como monoterapia ou em combinação com outros agentes quimioterápicos para o tratamento de melanoma. .

Atualmente, o uso de vacinas contra o tumor de melanoma (junho de 2011) não está incluído no guia prático da National Comprehensive Cancer Network de 2010 para o tratamento de melanoma. A American Cancer Society (2010) observou que "as vacinas são terapias experimentais que ainda não têm benefício comprovado".

Nota aos leitores

Este artigo foi escrito em junho de 2011. A imunoterapia para melanoma é um campo em rápida evolução e as informações podem rapidamente ficar desatualizadas.