Ipilimumab

O que é ipilimumabe?

Em março de 2011, o ipilimumabe (YERVOY™; Bristol-Myers Squibb) obteve aprovação da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para o tratamento de pacientes adultos nos estágios III a IV. melanoma não responde à terapia anterior (doença em estágio IV, metastático melanoma) [1].

Mecanismo de ação do ipilimumabe.

Vias regulatórias que limitam a resposta imune a Câncer Eles estão se caracterizando bem. Ipilimumab é completamente humano monoclonal anticorpo que ativa o sistema imunológico do corpo para combater o melanoma, inibindo citotóxico T linfócito-associado antígeno 4 (CTLA-4) molécula [1,2].

CTLA-4 é uma molécula nas células T que desempenha um papel crítico na regulação das respostas imunes naturais. A presença de CTLA-4 suprime a resposta do sistema imunitário à doença, pelo que o bloqueio da sua actividade estimula o sistema imunitário a combater o melanoma.

Principais evidências de ensaios clínicos para ipilimumab

Três ensaios clínicos anteriores de fase inicial (fase II) demonstraram que o tratamento com ipilimumab resulta numa taxa de sobrevivência de um ano de 47% a 51% para pessoas com melanoma em estádio III ou IV, o que é quase o dobro do número que não está neste tratamento [ 3,4].

O ipilimumab também foi testado em ensaios avançados (fase III) isoladamente e em combinação com vacinas, outras imunoterapias (Como interleucina-2) e quimioterapias (como a dacarbazina). As taxas de resposta globais variaram de 13% com ipilimumab mais vacina em doentes com doença em estádio IV a 17% e 22%, com ipilimumab mais dacarbazina ou interleucina-2, respetivamente, em doentes com doença metastática. As respostas têm sido duradouras, com mais de um terço dos pacientes tratados com ipilimumab com melanoma avançado a registarem um benefício de sobrevivência a longo prazo.

Resultados recentemente publicados de um ensaio randomizado e controlado de fase III mostraram um primeiro benefício significativo na sobrevida global com ipilimumabe em comparação com uma vacina contra o câncer compreendendo HLA-A*0201 – restrito peptídeos derivado da proteína melanossomal, glicoproteína 100 (gp100) em pacientes com melanoma metastático, previamente tratados sem sucesso com aldesleucina, dacarbazina, temozolomida, fotemustina ou carboplatina [5]. Ipilimumabe, na dose de 3 mg por quilograma de peso corporal, foi administrado por via intravenosa com ou sem gp100 (2 mg péptido por SC profundo) a cada 3 semanas por até quatro tratamentos.

• A sobrevida global mediana foi de 10,0 meses entre 403 pacientes que receberam ipilimumabe mais gp100, em comparação com 6,4 meses entre 136 pacientes que receberam apenas gp100 (estatisticamente significativo, P <0.001).
• A sobrevida global mediana com ipilimumab isoladamente (em 137 pacientes) foi de 10,1 meses (P = 0,003).
• Nenhuma diferença na sobrevida global foi detectada entre os grupos de ipilimumabe (P = 0,76).
• Grau 3 ou 4 relacionado ao sistema imunológico eventos adversos ocorreu em 10-15% de pacientes tratados com ipilimumab e em 3% tratados apenas com gp100. O mais comum está relacionado ao sistema imunológico. evento adverso foi diarréia, que ocorreu em qualquer grau em 27-31% de pacientes nos grupos de ipilimumabe.

Com base nestes resultados, a FDA dos EUA concedeu aprovação de comercialização para ipilimumab como tratamento de segunda linha para melanoma metastático em pacientes adultos. A FDA observou em seu anúncio de aprovação que os efeitos adversos comuns que podem resultar de autoimune As reações associadas ao uso de ipilimumab incluem fadiga, diarreia e pele. erupção, endócrino deficiências (glândulas ou hormonais), e inflamação dos intestinos (colite) Foram observadas reações autoimunes graves e algumas fatais em 12,9% de pacientes tratados com ipilimumabe. Devido aos efeitos adversos incomuns e graves associados ao ipilimumab, a terapia foi aprovada com uma Estratégia de Avaliação e Mitigação de Riscos para informar os profissionais de saúde sobre estes riscos graves. Um guia de medicação também foi fornecido aos pacientes para informá-los sobre possíveis efeitos adversos da terapia.

Ipilimumabe em combinação com nivolumabe

Segurança e eficácia de nivolumabe em combinação com ipilimumabe e nivolumabe em monoterapia para o tratamento de melanoma avançado (irressecável ou metastático) foram avaliados em um estudo randomizado de fase 3, duplo-cego estudo [6].

Um total de 945 pacientes foram randomizados para receber nivolumabe em combinação com ipilimumabe (n = 314), nivolumabe como monoterapia (n = 316) ou ipilimumabe como monoterapia (n = 315).

Os pacientes no grupo de combinação receberam nivolumabe 1 mg/kg durante 60 minutos e ipilimumabe 3 mg/kg durante 90 minutos administrados por via intravenosa a cada 3 semanas nas primeiras 4 doses, seguido de nivolumabe 3 mg/kg em monoterapia a cada 2 semanas.

Os pacientes no grupo de monoterapia com nivolumabe receberam 3 mg/kg de nivolumabe a cada 2 semanas.

Os pacientes do grupo de comparação receberam ipilimumabe 3 mg/kg e nivolumabe combinados placebo por via intravenosa a cada 3 semanas por 4 doses seguidas de placebo a cada 2 semanas.

O tratamento continuou enquanto o benefício clínico foi observado ou até o tratamento não ser mais tolerado. Tumor As avaliações foram realizadas 12 semanas depois Randomization depois, a cada 6 semanas durante o primeiro ano e, a partir de então, a cada 12 semanas. O co-primário As medidas de desfecho foram sobrevida livre de progressão e sobrevida global.

Com um acompanhamento mínimo de 60 meses, a sobrevida global mediana foi superior a 60,0 meses (mediana não alcançada) no grupo nivolumabe mais ipilimumabe e 36,9 meses no grupo nivolumabe, em comparação com 19,9 meses no grupo nivolumabe mais ipilimumabe grupo de ipilimumabe (taxa de risco para morte com nivolumabe mais ipilimumabe versus ipilimumabe, 0,52; taxa de risco para morte com nivolumabe versus ipilimumabe, 0,63).

A sobrevida global em 5 anos foi de 52% no grupo nivolumabe mais ipilimumabe e 44% no grupo nivolumabe, em comparação com 26% no grupo ipilimumabe.

Não foi observada qualquer deterioração sustentada na qualidade de vida relacionada com a saúde durante ou após o tratamento com nivolumab mais ipilimumab ou nivolumab isoladamente.

Portanto, entre os pacientes com melanoma avançado, a sobrevida global sustentada em longo prazo em 5 anos foi observada em uma porcentagem maior de pacientes que receberam nivolumabe mais ipilimumabe ou nivolumabe sozinho do que naqueles que receberam ipilimumabe sozinho, sem perda aparente de qualidade de vida em pacientes recebendo regimes contendo nivolumabe.

Assistente ipilimumabe versus interferon alfa 2b em altas doses

A dose adjuvante de ipilimumabe atualmente aprovada de 10 mg/kg IV foi maior tóxico e não superior na eficácia do interferon alfa 2b. Em contraste, a terapia adjuvante com ipilimumabe 3 mg/kg beneficiou a sobrevida versus altas doses de interferon alfa 2b, com uma melhora significativa na sobrevida global [7].

1.670 pacientes adultos com ressecção cutâneo melanoma foram distribuídos aleatoriamente (1:1:1) para ipilimumabe 3 mg/kg (n = 523), altas doses de interferon alfa 2b (n = 636) ou ipilimumabe 10 mg/kg (n = 511).

A comparação de ipilimumabe 5 mg/kg versus altas doses de interferon alfa 2b utilizou uma análise de intenção de tratar de 1.051 casos e mostrou uma diferença significativa na sobrevida global em favor de ipilimumabe 3 mg/kg (taxa de risco [HR], 0,0. 78, 95,61 intervalo de confiança repetido [IC] TP1T, 0,61–0,99, P = 0,044; Recaída sobrevida livre: HR, 0,85; IC 99,4%, 0,66–1,09; p = 0,065). Para ipilimumab 10 mg/kg versus doses elevadas de interferão alfa 2b (n = 989), as tendências a favor de ipilimumab 10 mg/kg não alcançaram significância estatística.

Eventos adversos relacionados ao tratamento de grau ≥ 3 ocorreram em 37% de pacientes recebendo ipilimumabe 3 mg/kg, 79% recebendo altas doses de interferon alfa 2b e 58% recebendo ipilimumabe 10 mg/kg.

Pembrolizumabe vs ipilimumabe

KEYNOTE-006 era um abrir, estudo multicêntrico, randomizado, controlado, de fase 3, realizado em 87 instituições acadêmicas, hospitais e centros de câncer em 16 países [8].

Os pacientes (n = 834) tinham pelo menos 18 anos de idade e um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1, sem experiência anterior com ipilimumabe e histologicamente melanoma avançado confirmado com status BRAFV600 conhecido com até um sistêmico terapia.

Os pacientes foram randomizados para receber pembrolizumabe intravenoso 10 mg/kg a cada 2 semanas (n = 279) ou a cada 3 semanas (n = 277) ou quatro doses de ipilimumabe intravenoso 3 mg/kg a cada 3 semanas (n = 278).

O tratamento com pembrolizumabe continuou por até 24 meses.

A sobrevida global mediana foi de 32,7 meses (IC 95% 24,5–41,6) nos grupos combinados de pembrolizumabe e 15,9 meses (13,3–22,0) no grupo ipilimumabe (taxa de risco [HR] 0,73; IC 95%: 0,61 a 0,88, p = 0,00049).

A sobrevida livre de progressão mediana foi de 8,4 meses (IC 95% 6,6-11,3) nos grupos combinados de pembrolizumabe versus 3,4 meses (2,9-4,2) no grupo ipilimumabe (HR 0,57, IC 95% 0,48-0,67, p < 0,0001).

Eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 3–4 ocorreram em 96 (17%) de 555 pacientes nos grupos de combinação de pembrolizumabe e em 50 (20%) de 256 pacientes no grupo de ipilimumabe; O mais comum desses eventos foi a colite (11). [2%] vs 16 [6%]), diarreia (dez [2%] vs sete [3%]) e fadiga (quatro [<1%] vs tres [1%])

O pembrolizumabe continuou a mostrar superioridade sobre o ipilimumabe após quase 5 anos de acompanhamento.

Eventos adversos do ipilimumabe

O ipilimumab pode causar reações imunomediadas graves e fatais devido a Célula T ativação e proliferação [8]. Estes são:

• Enterocolite imunomediada
• Imunomediado hepatite
• Imunomediado dermatite
• Neuropatias imunomediadas
• Imunomediado endocrinopatias, Como hipofisite
• Outros imunomediados Reações adversas, Incluindo ocular manifestações

No caso de qualquer um destes acontecimentos adversos, o ipilimumab deve ser descontinuado e o tratamento iniciado com corticosteróides sistémicos, ou seja, prednis(ol) one ou equivalente. Após a melhora, os corticosteroides devem ser reduzidos gradualmente.

Foi relatado que o vitiligo é um efeito adverso do ipilimumabe. O vitiligo foi considerado um bom previsão fator no melanoma metastático.

Dosagem e administração de ipilimumabe.

A dose recomendada de ipilimumabe é de 3 mg/kg administrada por via intravenosa durante 90 minutos a cada 3 semanas, totalizando quatro doses. [8].

Para qualquer reação adversa ou sintoma moderado imunomediado endocrinopatia, a dose programada de ipilimumabe deve ser suspensa. Para pacientes com resolução completa ou parcial das reações adversas (Grau 0-1), e recebendo menos de 7,5 mg de prednisona ou equivalente por dia, o ipilimumabe deve ser retomado na dose de 3 mg/kg a cada 3 semanas até a administração. 4 doses planejadas ou 16 semanas a partir da primeira dose, o que ocorrer primeiro.

O ipilimumabe deve ser descontinuado permanentemente por qualquer um dos seguintes motivos:

• Moderadamente persistente reação adversa(s) ou incapacidade de reduzir a dose de corticosteroide para 7,5 mg de prednisona ou equivalente por dia.
• Não complete o tratamento completo dentro de 16 semanas após a administração da primeira dose.
• Reações adversas graves ou potencialmente fatais, como colite com dor abdominal, febreíleo ou peritoneal sinais, aumento da frequência de evacuações (7 ou mais em base), incontinência fecal, necessidade de hidratação intravenosa por mais de 24 horas, hemorragiae gastrointestinal perfuração.
• Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT)> 5 vezes o limite superior do normal ou total bilirrubina > 3 vezes o limite superior do normal.

• Stevens-Johnson síndrome / tóxico epidérmico necrólise ou erupção cutânea complicada por espessura total dérmico ulceraçãoou necrótico, bolhosoou manifestações hemorrágicas.

• Motor ou sensorial severo neuropatia, síndrome de Guillain-Barré ou miastenia gravis
• Reações imunomediadas graves envolvendo qualquer sistema orgânico (por exemplo, nefrite, pneumonia, pancreatite, Não infeccioso miocardite)
• Doença ocular imunomediada que não responde a atual terapia imunossupressora.

Contra-indicações para ipilimumabe

Nenhum foi relatado [8].

Interações medicamentosas com ipilimumabe

Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa com ipilimumab.

Uso de ipilimumabe em populações específicas.

Não existem estudos adequados e bem controlados sobre ipilimumab em mulheres grávidas. O ipilimumabe deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto (categoria de gravidez C) [1,8].

• Não se sabe se o ipilimumab é excretado no leite humano. Devido aos potenciais efeitos adversos para o lactente, deve ser tomada a decisão de descontinuar a amamentação ou descontinuar o ipilimumab, tendo em conta a importância do ipilimumab para a mãe.
• A segurança e eficácia do ipilimumab em crianças não foram estabelecidas.
• Em ensaios clínicos, não foram notificadas diferenças globais na segurança ou eficácia entre doentes idosos (65 anos ou mais) e doentes mais jovens (menos de 65 anos).
• Não existem estudos formais de ipilimumabe em pacientes com renal Deteriorações foram feitas.
• Não existem estudos formais de ipilimumabe em pacientes com hepático Deteriorações foram feitas.
• O potencial genotóxico do ipilimumab não foi avaliado.
• Não foram realizados estudos de fertilidade com ipilimumab.
• a cancerígeno O potencial do ipilimumab não foi avaliado em estudos de longa duração em animais.
• Não se sabe se o ipilimumabe deve ser usado antes ou depois BRAF inibidor terapia em pacientes adequados para ambos os tratamentos.

Overdose com ipilimumabe

Atualmente não existem dados disponíveis sobre sobredosagem com ipilimumab.