Terapias adjuvantes para melanoma maligno.

O que é assistente terapia?

A terapia adjuvante é definida como tratamento administrado após a terapia inicial. Em caso de cutâneo maligno melanoma, a terapia adjuvante é uma forma de tratamento considerada após cirurgia completa excisão do melanoma (o tratamento de primeira linha) [1].

A imunoterapia adjuvante visa eliminar desperdícios microscópico células de melanoma através do sistema imunológico, com a intenção de reduzir o risco de futuras Câncer reaparecimento e para melhorar a chance geral de cura [1].

Quem utiliza terapias adjuvantes?

As indicações para considerar terapias adjuvantes para melanoma cutâneo incluem [1–3]:

• Desfavorável localizado doença – melanoma de espessura intermediária (Espessura de Breslow > 1 mm) com ou sem patologia adicional previsão fatores como ulceração ou aumentado mitótico Velocidade
• Estágio III metastático melanoma (isto é, quando há histológico evidência de melanoma na região linfonodo/s, em trânsito ou satélite metástase)
• Melanoma localizado com alto risco de recorrência local devido a margens de excisão inadequadas ou perineural invasão (também chamada neurotropismo)

Quais são as terapias adjuvantes para o melanoma?

Imunoterapia e terapia direcionada ao câncer contra o motorista mutações demonstraram um benefício no melanoma metastático em estágio IV (quando está distante metástase foram detectados). Também foi relatado que a terapia adjuvante reduz o risco relativo de recorrência em um 40% no melanoma metastático em estágio III, com uma redução absoluta de 15-25% no risco de recorrência local e à distância. Os dados de sobrevivência global ainda não foram comunicados para a imunoterapia, mas são observados benefícios significativos de sobrevivência global com dabrafenib e trametinib combinados com adjuvantes em BRAF– Melanoma metastático estágio III mutante.

Os resultados do tratamento adjuvante foram publicados com imunoterapia. terapia direcionadaou radioterapia que foi concedido por um período total de até 12 meses.

Imunoterapia

Existem duas classes de inibidores de checkpoint imunológico, a partir de 2019.

• a citotóxico T-linfócito-proteína associada 4 (CTLA4) anticorpo, ipilimumabe (Yervoy^®) [4].
• Proteína 1 de morte celular programada (PD1) anticorpos:

  • Nivolumabe (Opdivo^®) [4]

  • Pembrolizumabe (Keytruda^®) [5].

Imunoterapias Eles são administrados por infusão intravenosa a cada três semanas [4].

Terapias direcionadas

As terapias direcionadas bloqueiam a via da proteína quinase ativada por mitógeno (MAP) [6].

• Os inibidores BRAF incluem dabrafenibe, vemurafenibe e encorafenibe.
• Os inibidores de MEK incluem trametinibe, cobimetinibe e binimetinibe.

Os inibidores BRAF são administrados por via oral duas vezes ao dia; a Inibidor de MEK Geralmente é tomado por via oral uma vez ao dia [8]. Um inibidor BRAF e MEK são geralmente usados juntos em terapia combinada para limitar tumor resistência à terapia com agente único [7].

Radioterapia

Estereotáxico A radioterapia por feixe externo pode ser considerada após terapêutico linfadenectomia para reduzir a taxa de nodal recorrência, principalmente quando há extranodal extensão do melanoma metastático [8,9].

Quais são os contra-indicações com terapias adjuvantes?

Normalmente, os pacientes com menor risco ou melanoma fino localizado não recebem atualmente terapias adjuvantes (doença em estágio I/IIA) [1,2].

As contra-indicações relativas ao uso de imunoterapia incluem:

• Gravidez: devido a preocupações com a possível perda da mãe imune tolerância ao feto [10]
• Uma história de mau controle ou falta de controle autoimune doença: a ativação do sistema imunológico pela imunoterapia pode levar ao agravamento da condição autoimune [11]
• Órgão transplante – houve relatos isolados de rejeição rápida do órgão transplantado quando foram utilizados inibidores de checkpoint. A imunoterapia ainda pode ser considerada em renal transplante pacientes se eles também forem diálise candidatos [12]
• Um problema grave ou com risco de vida reação adversa à imunoterapia anterior [13].

A terapia direcionada com inibidores BRAF é contra-indicado para pacientes sem controlador BRAF V600 mutação [7].

O que é neoadjuvante terapia?

Ao contrário da terapia adjuvante, que é administrada após a cirurgia para remover o melanoma, a terapia neoadjuvante é uma tratamento de indução Tudo começou antes da separação. Normalmente é usado quando o primário melanoma não é ressecável (ou seja, é um tumor grande, o defeito de excisão não pode ser fechado ou a excisão seria cosmeticamente inaceitável) ou quando qualquer linfonodo ou visceral As metástases do melanoma são muito volumosas para serem removidas com segurança. A intenção da terapia neoadjuvante é reduzir o tamanho do tumor para permitir a realização da cirurgia [14].

Quais são os benefícios da terapia adjuvante para o melanoma metastático em estágio III?

Os primeiros resultados de programas de investigação clínica estão a demonstrar benefícios consistentes e clinicamente significativos de terapias direcionadas e imunoterapias no melanoma metastático em estádio III, quando o melanoma foi completamente ressecado.

Imunoterapia

Os dados iniciais da investigação sobre a imunoterapia com ipilimumab no melanoma metastático em estádio III incluíram dois estudos principais. A probabilidade de sobrevida global em 5 anos melhorou em 28%, e o risco de recorrência de melanoma metastático em 5 anos melhorou em 24% naqueles randomizados para ipilimumabe em comparação com placebo [15].

• No estudo CheckMate 238, a sobrevida livre de recorrência foi reduzida em 35% naqueles randomizados para receber nivolumabe em comparação ao ipilimumabe com redução grave eventos adversos [4].
• No estudo KEYNOTE-054, os pacientes randomizados para receber pembrolizumabe tiveram uma redução de 43% no risco de recorrência ou morte em comparação ao placebo. [5].

Terapia direcionada

Estudos sobre BRAF e inibidores duplos de BRAF/MEK inibição para pacientes com melanoma metastático em estágio III foram realizados antes dos estudos de imunoterapia. Os principais resultados estão listados abaixo. Uma melhoria consistente na sobrevida global (SG) dos pacientes foi demonstrada com o uso de agente único de inibição de MEK/BRAF em comparação com placebo. Este benefício foi aumentado com dupla inibição [7,16]. Devido aos efeitos adversos da terapia direcionada, um dos componentes pode precisar ser interrompido [17].

CR: resposta completa; RP: resposta parcial; CR + PR%: porcentagem de pacientes com resposta parcial ou completa; PFS: sobrevida livre de progressão; OS: sobrevida global

Radioterapia adjuvante

Local ao controle O risco de melanoma maligno pode ser melhorado com radioterapia adjuvante se o risco de recorrência local permanecer inaceitavelmente alto após a excisão cirúrgica, como acontece com:

• Inadequado decote largo margens, muitas vezes devido a restrições anatômicas ou cosméticas ao redor do olho/conjuntiva, nariz, lábios ou orelhas [21]
• Lesões por satélite
• Neurotropismo (invasão perineural) em histologia [8,9]
• Desmoplastic melanoma, devido à sua tendência à recorrência local.

Embora ensaios clínicos randomizados não tenham avaliado o benefício da radioterapia adjuvante, várias grandes coortes observacionais relataram resultados positivos com 50-85% melhorando o risco de recorrência local. Possíveis evidências de diminuição da recorrência nodal também foram observadas [22–24].

A loja inflamatório Os efeitos resultantes da radioterapia podem fornecer um impulso sinérgico para eficácia da imunoterapia [25,26]. Mais pesquisas estão sendo feitas para avaliar seus benefícios. [27,28].

Quais são as desvantagens das terapias adjuvantes?

Os benefícios comparativos da imunoterapia com tratamentos tradicionais. quimioterapia mudaram o jogo no tratamento do melanoma metastático em alguns pacientes. Contudo, em muitos pacientes, o melanoma não responde à imunoterapia ou responde apenas parcialmente. Além disso, as terapias direcionadas são indicadas apenas para aqueles cujo melanoma carrega a mutação driver BRAF V600 (aproximadamente 40-50% melanoma cutâneo) [29].

Ainda há dúvidas a serem respondidas sobre a terapia adjuvante do melanoma.

• A imunoterapia adjuvante melhora a sobrevida global de pacientes com melanoma metastático em estágio III?
• É melhor administrar imunoterapia adjuvante para melanoma metastático em estágio III ou esperar até que a doença do melanoma metastático em estágio IV se desenvolva?
• Se um paciente tiver uma mutação BRAF V600, devemos usar terapia direcionada ou imunoterapia primeiro?
• A imunoterapia adjuvante ou a terapia direcionada reduziriam o risco de doença se usadas numa fase inicial do melanoma? Um estudo está atualmente recrutando participantes para responder a esta pergunta no melanoma em estágio IIB-C (2019).

Quais são os efeitos colaterais e riscos das terapias adjuvantes?

Os tratamentos adjuvantes são geralmente bem tolerados, com maior comparação a curto prazo toxicidade com inibição combinada de BRAF/MEK em comparação com imunoterapia; No entanto, existe o risco de toxicidade permanente com imunoterapia adjuvante.

Efeitos colaterais da imunoterapia.

A imunoterapia pode causar efeitos colaterais devido à ativação imunológica. [13,30]. As taxas descritas abaixo são para inibidores PD-1 (nivolumabe e pembrolizumabe); Os eventos adversos relacionados ao sistema imunológico tendem a ser mais comuns com a inibição do CTLA-4 (ipilimumabe).

• Fadiga em ~25% com um inibidor PD-1
• Pelagem: prurido, dermatiteou vitiligo em ~34%
• Trato gastrointestinal: colite causando diarreia em 13% (o risco é maior com a combinação de ipilimumab e nivolumab)
• Tireoide disfunção: hipertireoidismo ou hipotireoidismo em ~10%
• Artralgia em ~7%
• Hepatite 5–10%
• Pneumonia em 2–4%
• miosite
• Agudo lesão renal
• Raramente, hipófise.

Efeitos colaterais de terapias direcionadas.

A combinação de dabrafenibe/trametinibe causa os seguintes efeitos adversos [17].

• Pirexia
• Fadiga
• Náusea
• Dor de cabeça
• Diarréia
• Vômito
• Artralgia
• Dermatite
• Novo câncer de pele cutâneo, especialmente escamoso célula carcinoma (uma BRAF efeito inibitório)
• Efeitos cardíacos (disfunção ventricular esquerda)
• Ocular efeitos (visão turva, coriorretinopatia)
• Pulmonar efeitos (intersticial doença pulmonar, pneumonite).

Efeitos colaterais da radioterapia.

Os efeitos colaterais agudos da radioterapia podem incluir [31,32]:

• Descamação
• Eritema
• Relacionado ao órgão inflamação e edema (por exemplo, esofagite, mucosite, pneumonia)
• Fadiga.

Os efeitos colaterais tardios da radioterapia podem incluir:

• Hipopigmentação ou hiperpigmentação
• Telangiectasia
• Epidérmico atrofia e fragilidade
• Alopecia e atrofia das glândulas sudoríparas
• Necrose do Tecido macio, cartilagem ou osso
• radiação induzida malignidade - carcinoma de células escamosas, basal carcinoma celular