Dabrafenib

Introducción

Dabrafenib (Cápsula TAFINLAR ™) fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) en 2013 para el tratamiento de pacientes con pacientes no operables o metastásico melanoma con BRAF V600E mutación según lo detectado por una prueba aprobada por la FDA. Concurrente Con esta acción, la FDA aprobó el ensayo THxID BRAF (bioMerieux, Inc. USA) para la detección de BRAF V600E. En noviembre de 2015, la FDA también aprobó la combinación de dabrafenib y trametinib para el tratamiento del melanoma metastásico.

BRAF mutaciones ocurrir en el 50% de melanomas. Inhibidores de BRAF como dabrafenib mutante diana BRAF y inhibir la ruta de señalización de MAPK, que media el crecimiento celular y la supervivencia. No son efectivos en tumores BRAF no mutantes (de tipo salvaje).

Dabrafenib no está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma BRAF de tipo salvaje debido al riesgo potencial de tumor promoción.

¿Cómo funciona el dabrafenib?

• Dabrafenib bloquea una proteína crítica molécula llamado Mutante B-raf (B-RAF), que está mutado (cambiado) en hasta el 50% de los pacientes con melanoma.
• B-RAF es una proteína que forma parte de la vía de señalización celular que controla el crecimiento celular en varios tejidos diferentes del cuerpo.
• Las mutaciones que bloquean la proteína B-RAF en un estado activo pueden causar una señalización excesiva en la ruta de señalización RAS / RAF / MEK / ERK (ruta MAPK), lo que lleva a un crecimiento incontrolado de melanocitos (pigmento células).
• Cuando la actividad del mutante B-RAF está bloqueada, cáncer las células dejan de crecer y mueren.

¿Qué pacientes se benefician del tratamiento con dabrafenib?

• Dabrafenib está específicamente indicado para pacientes con melanoma cuyos tumores expresan un gene mutación llamada BRAF V600, según lo detectado por una prueba aprobada por la FDA.
• La proteína BRAF producida como resultado de esta mutación genética tiene el aminoácidos (bloques de construcción de proteínas) glutamato en lugar del aminoácido valina en la posición 600.
• Dabrafenib no está indicado para su uso en pacientes sin la mutación V600.
• Dabrafenib ha demostrado actividad en pacientes con melanoma metastásico BRAF V600E y BRAF V600K, incluidos aquellos con cerebro metástasis.

Enlace a evidencia clave de ensayos clínicos

Dosificación y administración

La dosis recomendada es de 150 mg por vía oral dos veces al día, tomada al menos 1 hora antes o al menos 2 horas después de una comida.

Qué eventos adversos puede causar dabrafenib?

En los ensayos clínicos, los eventos adversos fueron comunes, pero rara vez condujeron a la reducción de la dosis o la interrupción.

Las toxicidades más frecuentes (que van del 15% al ​​33%) incluyen:

• artralgia (articulaciones dolorosas)
• hiperqueratosis (seco o escamoso piel)
• pirexiafiebre)
• fatiga
• un dolor de cabeza
• náusea
• piel papilomas (benigno pápulas)
• erupción (piel roja no específica)
• verrugoso queratosis.

Los eventos adversos graves incluyen:

• cutáneo escamoso carcinomas de células (9%)
• basal carcinomas de células (4%)
• hiperglucemia (6%)
• uveítis e iritis (1%)

El embarazo

Dabrafenib puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada (Embarazo Categoría D). Se debe advertir a la paciente sobre el peligro potencial para el feto, si este medicamento se usa durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento.

Pediátrico utilizar

No se ha establecido la seguridad y eficacia de dabrafenib en niños.

Hepático y renal discapacidad

No formal farmacocinética Se ha llevado a cabo un ensayo en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Interacciones con la drogas

Dabrafenib se metaboliza principalmente por vía hepática enzimas CYP2C8 y CYP3A4. Los inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 o CYP2C8 pueden aumentar o disminuir, respectivamente, las concentraciones de dabrafenib.

Si concomitante El uso de inhibidores potentes (p. ej., ketoconazol, nefazodona, claritromicina, gemfibrozilo) o inductores potentes (p. ej., rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan) de CYP3A4 o CYP2C8 es inevitable, los pacientes deben ser monitorizados de cerca Reacciones adversas o pérdida de eficacia.

La administración conjunta de dabrafenib con warfarina, dexametasona o anticonceptivos hormonales también puede provocar una disminución de las concentraciones y una pérdida de eficacia.

Drogas que alteran el pH del tracto gastrointestinal superior (p. ej., inhibidores de la bomba de protones, H2-receptor antagonistas, antiácidos) pueden alterar la solubilidad de dabrafenib y reducir su biodisponibilidad. Sin embargo, no se ha realizado ningún ensayo clínico formal para evaluar el efecto de los agentes que alteran el pH gástrico en el sistémico absorción de dabrafenib.

Presuntas diferencias entre dabrafenib y vemurafenib

Dabrafenib y vemurafenib son inhibidores selectivos de BRAF tipo 1 con eficacia comprobada en el melanoma metastásico BRAF V600E. Comparten muchos atributos, incluida la actividad clínica y los definidos por clase. toxicidad; Sin embargo, existen diferencias entre las drogas.

• Dabrafenib es un inhibidor más selectivo de BRAF V600E que vemurafenib.
• Dabrafenib ha demostrado intracraneal actividad, y los datos de los ensayos de fase I y II respaldan su eficacia clínica en pacientes BRAF V600E y BRAF V600K con metástasis cerebrales.
• Toxicidades cutáneas como fotosensibilidad, erupción cutánea, hiperqueratosis y células escamosas cutáneas carcinoma ocurren con ambas drogas, pero se ha informado que ocurren en menor grado con dabrafenib.
• Hepatitis parece ser específico de vemurafenib. No se ha informado en ningún ensayo con dabrafenib.

Limitaciones de dabrafenib y direcciones futuras

En pacientes con melanoma metastásico BRAFmut, dabrafenib confiere altas tasas de respuesta y una mejor tasa de supervivencia general durante quimioterapia, con un perfil de toxicidad leve y manejable. Sin embargo, la duración del beneficio suele ser breve debido al desarrollo de resistencia adquirida.

Terapias combinadas dirigidas a múltiples componentes de la señalización celular, como CombiDT (combinación de dabrafenib con trametinib[un[anInhibidor de MEK fabricado por GSK y aprobado por la FDA de EE. UU.]), ha mostrado tasas de respuesta más altas y un beneficio clínico más duradero que la monoterapia con dabrafenib. La combinación de dabrafenib y trametinib, Mekinist ™, fue aprobada provisionalmente por la FDA para melanoma irresecable y metastásico con mutaciones BRAF V600E o V600K, en 2014 con aprobación regular en noviembre de 2015.

Como ambos medicamentos se dirigen a la ruta MAPK, el bloqueo combinado puede eludir o retrasar la resistencia adquirida debido a la reactivación de la ruta MAPK.