Efectos adversos cutáneos de las terapias antimelanoma

Introducción

La introducción de dirigido cáncer terapias e inmunoterapia ha revolucionado la gestión y pronóstico de metastásico melanoma, mejorando significativamente las tasas de respuesta al fármaco y la supervivencia libre de enfermedad.

Estos medicamentos están asociados con una variedad de efectos adversos y cutáneo Las toxicidades son las más frecuentemente observadas.

¿Qué son las terapias dirigidas?

Terapias dirigidas (BRAF inhibidores e inhibidores de MEK) son medicamentos para tratar BRAFmelanoma metastásico mutante. Activando mutaciones en el BRAF gene están presentes en 50-70% de melanomas. Los más comunes mutación ocurre en la posición 600, donde la valina (V) está sustituida por ácido glutámico (E) (V600E) [1].

¿Qué es la inmunoterapia?

La inmunoterapia incluye anticitotóxico T linfocito antígeno 4 (CTLA4) anticuerpos y anticuerpos de la proteína de muerte celular programada 1 (PD1). Estos medicamentos se usan para tratar el melanoma metastásico, renal célula carcinoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cabeza y cuello escamoso carcinoma de células y otros.

¿Cómo funcionan estas drogas?

Terapias dirigidas

Mutaciones en el BRAF el gen conduce a una hiperactivación de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK), que desempeña un papel clave como regulador del crecimiento celular, diferenciacióny supervivencia. Inhibición del BRAF quinasa y la quinasa regulada por señal extracelular activada por mitógeno (MEK) conduce a la inhibición de celular proliferación.

El mecanismo detrás de la mayoría de las toxicidades cutáneas asociadas con BRAF Se cree que los inhibidores son una activación paradójica de la quinasa activada por mitógeno (MAPK) en células sin BRAF mutación, que conduce a celular hiperproliferación [2].

Inmunoterapia

CTLA4 y PD1 son receptores de punto de control inmunitario que regulan negativamente Célula T función inmune y promover la auto tolerancia.

• La inhibición de estos objetivos induce la activación del sistema inmune y anti-tumor actividad de citotóxico Células T.
• La inducción de una ruptura de tolerancia contra el tumor puede ser responsable del desarrollo de inmunodeficiencias eventos adversos [3].

¿Cuáles son los efectos adversos cutáneos de las terapias dirigidas?

BRAF inhibidores

BRAF Los inhibidores incluyen vemurafenib y dabrafenib. Los efectos adversos cutáneos son comunes.

Hiperqueratósico queratinocítico lesiones

El carcinoma cutáneo de células escamosas (SCC) ocurre con frecuencia en pacientes tratados con BRAF inhibidor como agente único. los incidencia disminuye con la adición de un Inhibidor de MEK. La mayoría de los SCC se desarrollan durante los primeros 3 meses de terapia, en lugares dañados por el sol y no dañados por el sol. La mayoría de los SCC están biendiferenciado o son del tipo queratoacantoma. Excisión es el tratamiento estándar con una alta tasa de curación. La acitretina oral se puede usar como agente preventivo, ya que reduce epidérmico proliferación y no interfiere con la acción de la terapia dirigida.

Verruga queratosis se presenta como un hiperqueratótico pápula parecido a una verruga viral o queratoacantoma pequeño. Ellos son considerados premaligna y, por lo tanto, precursores de SCC cutáneo y deben controlarse. Las opciones de tratamiento incluyen crioterapia o cirugía. La acitretina puede usarse como terapia preventiva.

Transitorio acantholytic dermatosis

La dermatosis acantolítica transitoria (enfermedad de Grover) es una enfermedad cutánea común erupción asociado con BRAF inhibidores Se presenta en el tronco como de inicio rápido, picazón pápulas con una parte superior con costra El tratamiento incluye actual corticosteroides queratolítico agentes (como urea y ácido salicílico) y acitretina a largo plazo controlar.

Palmoplantar queratoderma

La queratodermia palmoplantar se presenta como hiperqueratótica placas o callosidades sobre áreas de presión o fricción (principalmente en los pies). Las ampollas son poco comunes. La queratodermia puede ser muy dolorosa y limitar las actividades diarias del paciente. El tratamiento con agentes queratolíticos (como urea o ácido salicílico) y potentes corticosteroides tópicos están indicados (p. Ej., Propionato de clobetasol ungüento) Los pacientes deben ser educados para evitar la fricción y usar zapatos anchos y cómodos.

Melanocítico lesiones

Se han informado cambios en las lesiones melanocíticas en pacientes en BRAF inhibidores, incluido el desarrollo de nuevos naevi y regresión o hiperpigmentación de naevi existentes. Una mayor frecuencia de nuevos primario También se ha informado de melanoma. Se ha demostrado que estos nuevos melanomas son de tipo salvaje para la mutación BRAF, lo que sugiere que la activación paradójica de la vía MAPK puede desempeñar un papel [4].

Prurito

El prurito inducido por fármacos se informa comúnmente en pacientes que toman BRAF inhibidores El prurito puede ser secundario a piel seca inducida por fármacos o dermatosis acantolítica transitoria. Medidas generales como el uso de limpiadores sin jabón y emolientes son recomendados Los corticosteroides tópicos se pueden usar si dermatitis surge

Fotosensibilidad

La fotosensibilidad inducida por fármacos se observa con mayor frecuencia con vemurafenib que con dabrafenib y se induce por exposición al ultravioleta (UV) Una radiación. Se recomienda la protección solar, incluido el uso de protector solar de factor de protección alto de amplio espectro.

Otro

• Cabello folículo los cambios incluyen difuso inducido por drogas alopecia, cabello rizado o gris y queratosis pilar.
• Paniculitis, incluyendo eritema nudoso

• Cutáneo severo Reacciones adversas (SCAR), incluido el medicamento hipersensibilidad síndrome y tóxico necrólisis epidérmica

Inhibidores de MEK

Los inhibidores de MEK incluyen trametinib y cobimetinib. Estos medicamentos generalmente se administran en combinación con BRAF inhibidores

Acneiforme erupciones

Las erupciones de drogas acneiformes son los eventos adversos cutáneos más comunes asociados con la monoterapia con inhibidores de MEK, que aparecen en un seborreico distribución (cara, cuero cabelludo, parte superior del pecho y espalda). Pápulas y pústulas están presentes, pero comedones están ausentes, a diferencia del acné vulgar. Las tetraciclinas orales (doxiciclina, minociclina) y la isotretinoína se usan para prevenir y tratar las erupciones acneiformes.

Otros

Prurito inducido por fármacos; Los corticosteroides tópicos pueden usarse para el tratamiento sintomático.

Terapia de combinación

A medida que el melanoma comenzó a desarrollar resistencia al agente único BRAF inhibidores, los inhibidores de MEK se introdujeron como una terapia combinada (dabrafenib + trametinib, vemurafenib + cobimetinib). La adición de un inhibidor de MEK a un BRAF El inhibidor mejora el bloqueo de la vía de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK).

La combinación aumenta las tasas de respuesta y muestra una mejora toxicidad perfil en comparación con la monoterapia. Hay una reducción notable en las lesiones escamosoproliferativas (SCC cutáneo, queratosis verrugal, dermatosis acantolítica, queratoderma palmoplantar), cambios en el folículo piloso y erupciones acneiformes. [4,5].

Foliculitis

La foliculitis es el efecto adverso más común de BRAF Terapia combinada de inhibidor e inhibidor de MEK y generalmente es leve. Un lavado antiséptico suele ser suficiente para tratarlo [4].

¿Cuáles son los efectos adversos cutáneos de la inmunoterapia?

Anti-CTLA4 anticuerpo

El anticuerpo anti-CTLA4 es ipilimumab.

Maculopapular exantema

Ipilimumab comúnmente causa un exantema maculopapular o morbiliforme erupción de drogas. Por lo general, es de gravedad leve a moderada, y aparece en el tronco y las extremidades. Los casos leves se pueden manejar sin interrupción o reducción de la dosis de ipilimumab. Se pueden usar corticosteroides tópicos o inhibidores tópicos de la calcineurina. En casos más severos, ipilimumab debe suspenderse y se puede indicar prednisona oral.

Tipo vitiligo despigmentación

Se ha informado de despigmentación similar al vitiligo con ipilimumab. Los pacientes deben ser educados sobre la protección solar. Se ha informado una asociación entre el desarrollo del vitiligo y un mejor pronóstico de la enfermedad en múltiples estudios. [5].

Otros

Otros efectos adversos cutáneos de la inmunoterapia pueden incluir:

• Prurito: prurito inducido por ipilimumab sin lesiones cutáneas o xerosis

• Neutrófilos dermatosis – pioderma tipo gangrenoso ulceración y agudo dermatosis neutrofílica
• Psoriasiforme erupciones de novo erupciones psoriasiformes o exacerbación de psoriasis preexistente

• Reacciones adversas cutáneas graves (SCAR): síndrome de hipersensibilidad a fármacos y síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica.

Anticuerpos anti-PD1

Los anticuerpos anti-PD1 incluyen nivolumab y pembrolizumab.

Son mejor tolerados que los anticuerpos anti-CTLA4. Sin embargo, los anticuerpos anti-PD1 muestran reacciones adversas similares relacionadas con el sistema inmune. [4,6]. Los tipos de reacciones pueden incluir:

• Erupción morbiliforme inducida por fármacos.
• Vitiligo
• Prurito
• Liquenoide erupción farmacológica: los pacientes con anticuerpos anti-PD1 pueden desarrollar violaceoso prurito pápulas y placas que se asemejan a liquen plano, distribuidas sobre el cuerpo con un mínimo mucosa participación, aunque su aparición a menudo se retrasa hasta varios meses; las reacciones leves a moderadas se pueden manejar con corticosteroides tópicos de potencia media a alta, mientras que los casos graves pueden requerir prednisona oral.

• Ampollas bulloso reacción penfigoide y liquenoide ampollosa; el inicio puede retrasarse hasta varios meses.

• Erupción psoriasiforme

• Reacciones adversas cutáneas graves (SCAR): síndrome de hipersensibilidad a fármacos y síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica.

Terapia de combinación

La combinación de antiCTLA4 y muestra de anticuerpos anti-PD1 superior eficacia en comparación con la monoterapia, pero también se asocia con un aumento en los eventos adversos [7]. El más común es el prurito inducido por fármacos. Otros incluyen erupción morbiliforme y erupción de drogas liquenoides. Reacciones adversas cutáneas severas como aguda generalizado exantematoso pustulosis (AGEP) han sido reportados.