Evidencia clave de ensayos clínicos para el ungüento y gel de dipropionato de calcipotriol / betametasona

¿Qué es el dipropionato de calcipotriol / betametasona? ungüento y gel?

El ungüento y el gel de dipropionato de calcipotriol / betametasona son actual medicamentos para el tratamiento de placa soriasis [1–3]. Los nombres de marca del dipropionato de calcipotriol / betametasona son Daivobet^® Ungüento 50/500 y Daivobet^® 50/500 gel. El calcipotriol se llama calcipotrieno en algunos países. Una marca alternativa para la combinación es Dovobet®.

El ungüento y gel de diproprionato de betametasona / calcipotriol están disponibles en Nueva Zelanda con receta médica y están totalmente financiados por PHARMAC. La autorización de comercialización de Nueva Zelanda para Daivobet está en manos de LEO Pharma.

Ensayos clave de fase III en la psoriasis del cuero cabelludo con gel Daivobet

En un período de 8 semanas, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego En el estudio, los pacientes con psoriasis del cuero cabelludo fueron asignados al azar al tratamiento con la formulación de dos compuestos del cuero cabelludo (calcipotriol 50 mcg / g más betametasona 0.5 mg / g, como dipropionato) (n = 541), betametasona 0.5 mg / g (como dipropionato) en el mismo vehículo (n = 556), calcipotriol 50 mcg / g en el mismo vehículo (n = 272) o vehículo solo (n = 136) [4].

• Primario los criterios de respuesta fueron enfermedad controlada en la semana 8, definida como “clara” o “enfermedad mínima” para pacientes con enfermedad moderada en base, o “claro” para pacientes con enfermedad leve al inicio del estudio de acuerdo con los criterios de la Evaluación Global Internacional (IGA).
• Más pacientes alcanzaron la enfermedad ‘ausente’ o ‘muy leve’ en la semana 8 con la formulación del cuero cabelludo de dos compuestos (71.2%) en comparación con el dipropionato de betametasona en el mismo vehículo (64.0%, pags = 0.011), calcipotrieno en el mismo vehículo (36.8%, pags <0.0001), o el vehículo (22.8%, pags <0,0001).

Estudio a largo plazo

Un estudio doble ciego aleatorizado a largo plazo (52 semanas) en 869 pacientes con psoriasis del cuero cabelludo de moderada a grave investigó eficacia de la formulación de dos compuestos (calcipotriol 50 mcg / g más dipropionato de betametasona 0.5 mg / g) para la psoriasis del cuero cabelludo en comparación con el calcipotriol [5].

• Los pacientes fueron asignados al azar a una formulación de cuero cabelludo de dos compuestos (n = 429) o calcipotriol (n = 440).
• Los criterios de respuesta primarios fueron las incidencias de ambos Las reacciones adversas a medicamentos (ADR) de cualquier tipo y eventos adversos de preocupación asociada con el uso de corticosteroides tópicos a largo plazo en el cuero cabelludo.
• Los criterios secundarios incluyeron la eficacia del tratamiento basado en la Evaluación global del investigador de la gravedad de la enfermedad (‘ausencia de enfermedad’, ‘enfermedad muy leve’, ‘enfermedad leve’, ‘enfermedad moderada’, ‘enfermedad grave’, ‘enfermedad muy grave’) y valoraciones de los pacientes sobre la eficacia de los tratamientos (‘satisfactorio’, ‘no satisfactorio’).
• El porcentaje de pacientes que informaron reacciones adversas al medicamento (RAM) fue significativamente menor en el grupo de dos compuestos en comparación con el grupo de calcipotriol[172%(n=72/419)vs295%(n=127/431);oddsratio(OR):05intervalodeconfianza(IC)del95%:036–069[172%(n=72/419)vs295%(n=127/431);oddsratio(OR):0595%confidenceinterval(CI):036–069pags <0.001.
• La proporción de pacientes con RAM que usaron el medicamento según fue necesario durante los primeros 6 meses de participación fue menor en el grupo de dos compuestos en comparación con el grupo de calcipotriol. [11.4% (n = 40/350) vs. 22.4% (n = 66/295)]. Esto también se observó en pacientes que usaron el tratamiento durante todo el período de 12 meses. [15.7% (n = 44/281) vs. 26.4% (n = 62/235)].
• Según las evaluaciones de los pacientes, el porcentaje de visitas satisfactorias por paciente fue significativamente a favor de la formulación del cuero cabelludo de dos compuestos (pags <0,001). Un total de 76.2% de los pacientes evaluaron la respuesta al tratamiento como satisfactoria en cada visita en el grupo de dos compuestos versus 50.2% en el calcipotriol.

Según la Evaluación global del investigador sobre la gravedad de la enfermedad, el número de pacientes que alcanzaron ‘enfermedad controlada satisfactoriamente’ (‘ausencia de enfermedad’, ‘enfermedad leve’ o ‘enfermedad muy leve’) fue mayor en el grupo de dos compuestos que en el grupo de dos compuestos. grupo calcipotriol.

• La mediana del número de visitas por paciente con “enfermedad controlada satisfactoriamente” fue superior en el grupo de dos compuestos. Los pacientes en este grupo fueron calificados como que tenían una enfermedad controlada satisfactoriamente en el 92.3% de las evaluaciones, que fue significativamente mayor que en el grupo de calcipotriol (80.0%; pags <0,001).

Ensayos clave de fase III en psoriasis corporal

• La eficacia del uso de una vez al día de calcipotriol / gel de diproprionato de betametasona en regiones del cuerpo que no son del cuero cabelludo se investigó en un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, de 8 semanas que incluyó 364 pacientes con crónico placa de psoriasis del tronco o extremidades [6].
• Los comparadores fueron dipropionato de betametasona en el vehículo de gel, calcipotriol en el vehículo de gel y el vehículo de gel solo, todos utilizados una vez al día.
• Los resultados del criterio de respuesta primaria mostraron que el porcentaje de pacientes cuya enfermedad era clara o muy leve y que tenían al menos una mejora de dos pasos en la Evaluación global del investigador (IGA) de la gravedad de la enfermedad en la semana 8, fue significativamente mayor con calcipotriol más dipropionato de betametasona (27.2%) que con dipropionato de betametasona (16.9%, pags = 0.027), calcipotriol (11.4%, pags = 0.006) o vehículo de gel (0.0%, pags <0,001).

Gel de dipropionato de calcipotriol / betametasona en comparación con tacalcitol

• Un ensayo comparativo separado estableció la eficacia y la seguridad del tratamiento una vez al día del gel de dipropionato de calcipotriol / betametasona en pacientes con psoriasis en placas crónica, en relación con la pomada de tacalcitol y el vehículo de gel solo [7].
• Se aleatorizaron 458 pacientes con al menos enfermedad moderadamente grave en 3 brazos de tratamiento durante un período de 8 semanas. El tratamiento fue cegado por el investigador, y el éxito del tratamiento se definió como pacientes con una Evaluación global del investigador de “claro” o “casi claro” en la semana 8.
• El tratamiento de una vez al día con el gel de diproprionato de calcipotriol / betametasona de 2 compuestos fue seguro y eficaz terapéutico régimen para personas con psoriasis en el cuerpo.
• La proporción de pacientes que eran “claros o casi claros” fue significativamente mayor en el grupo de gel de 2 compuestos (39.9%) en comparación con el 17.9% en el grupo de tacalcitol y el 5.5% en el grupo de vehículos con gel: pags <0.001 en ambas comparaciones.
• La proporción de pacientes con al menos uno reacción adversa al medicamento fue significativamente menor en el grupo de gel de 2 compuestos en comparación con la pomada de tacalicitol y el vehículo de gel solo.

Efectividad de calcipotriol / betametasona en estudios de la vida real

Varios grandesescala, estudios de la vida real han evaluado la eficacia del gel de calcipotriol / betametasona en la psoriasis en placas del cuerpo y el cuero cabelludo. Además de la demostración de la eficacia antipsoriásica en ensayos clínicos rígidamente controlados, la confirmación de la efectividad en el entorno de la vida real, donde factores como la preferencia del paciente, la satisfacción y el cumplimiento del tratamiento se vuelven cada vez más relevantes.

• En el mayor de estos estudios (la optimización del tratamiento de PSOriasis [PSO-TOP] estudiar; n = 1,795), 4 después de 8 semanas de tratamiento con gel tópico de calcipotriol / betametasona, más de un tercio de los pacientes que habían fallado previamente al tratamiento con potentes esteroides tópicos habían documentado el éxito del tratamiento con PGA (Evaluación global del paciente) o PhGA (Evaluación global del médico) (lesiones ‘claras’ 34.2% o ‘casi claras’ 36.5%; p <0.0001 vs línea de base) [8].
• Es importante destacar que el 48% de los pacientes habían recibido un tratamiento fallido con un potente esteroide tópico durante las 8 semanas previas a la calcipotriol / betametasona.
• El Cuestionario de preferencias del paciente reveló que el gel de calcipotriol / betametasona era altamente preferido por los pacientes (> 85%) en relación con la terapia tópica previa.
• Independientemente del tratamiento previo recibido, la mayoría de los pacientes “estuvieron de acuerdo” o “totalmente de acuerdo” en que la calcipotriol / betametasona fue más efectiva, más fácil de usar y se asoció con menos eventos adversos y mejor tolerancia que los tratamientos anteriores.

Análisis rentables

Los análisis farmacoeconómicos han demostrado que las formulaciones de gel de dipropionato de calcipotrieno / betametasona son más rentables que otras terapias tópicas para la psoriasis [9].

Resumen

• La formulación en gel de calcipotriol / betametasona proporciona una opción eficaz de primera línea para el tratamiento de la psoriasis en placas de leve a moderada tanto del cuerpo como del cuero cabelludo.
• El producto es una formulación de una vez al día y proporciona más rápido y mejor síntoma alivio que un esteroide tópico potente usado solo.
• La formulación funciona de dos maneras para reducir inflamación y para tratar el escalada asociado con la psoriasis.
• Este producto está totalmente financiado en Nueva Zelanda.

Ensayos clave de fase III con ungüento de diproprionato de calcipotriol / betametasona

Prueba 1

• Se realizó un estudio internacional, multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado por vehículo, de grupos paralelos, de 4 semanas en pacientes con psoriasis en placas crónica susceptibles de tratamiento tópico [3].
• Los pacientes fueron asignados al azar a uno de cuatro grupos de tratamiento: formulación combinada de dipropionato de calcipotriol / betametasona una vez al día, formulación combinada dos veces al día, calcipotriol dos veces al día o vehículo dos veces al día.
• No hubo diferencias estadísticamente significativas en el cambio porcentual medio en el área de psoriasis y el índice de gravedad (PASI) desde el inicio hasta el final del tratamiento entre los dos grupos de formulación combinada, pero la diferencia en la reducción de PASI fue significativamente mayor en los grupos de formulación combinada (68.6% una vez al día, 73.8% dos veces al día) que en ambos grupos de calcipotriol dos veces al día (58.8 %) y el grupo de vehículos (26,6%).
• Los datos de seguridad mostraron que la frecuencia de los eventos adversos fue menor en los grupos de formulación combinada que en el grupo de calcipotriol y el grupo de vehículo.
• La proporción de pacientes con lesiones /perilesional Reacciones adversas fue menor en los grupos de formulación combinada y el grupo de vehículo que en el grupo de calcipotriol (9.9% de formulación combinada una vez al día, 10.6% de formulación combinada dos veces al día, 19.8% de calcipotriol, 12.5% ​​de vehículo).
• En general, no se observaron diferencias estadísticamente significativas o clínicamente relevantes en la eficacia entre la formulación combinada utilizada una vez al día y dos veces al día. En comparación con la pomada de vehículo o la pomada de calcipotriol sola, la formulación combinada demostró ser claramente más eficaz.

Prueba 2

• 972 pacientes con psoriasis en placas fueron asignados al azar a uno de los tres regímenes de tratamiento: Grupo 1, la pomada de diproprionato de calcipotriol / betametasona de dos compuestos una vez al día durante 8 semanas seguido de la pomada de calcipotriol una vez al día durante 4 semanas; Grupo 2, la pomada de dos compuestos una vez al día durante 4 semanas seguido de 8 semanas de tratamiento con pomada de calcipotriol una vez al día durante los días de semana y la pomada de dos compuestos una vez al día los fines de semana; y Grupo 3, pomada de calcipotriol dos veces al día durante 12 semanas. [4].
• La eficacia fue evaluada por PASI y las evaluaciones globales de los investigadores de la gravedad de la enfermedad. Los criterios de respuesta primarios fueron la reducción porcentual en PASI y la proporción de pacientes con enfermedad ausente / muy leve según las evaluaciones globales de los investigadores después de 8 semanas de tratamiento.
• La reducción media en PASI desde el inicio hasta el final de las 8 semanas de tratamiento fue del 73.3% para el Grupo 1, 68.2% para el Grupo 2 y 64.1% para el Grupo 3.
• La proporción de pacientes con enfermedad ausente / muy leve al final de las 8 semanas de tratamiento fue de 55.3% para el Grupo 1, 47.7% para el Grupo 2 y 40.7% para el Grupo 3.
• Para ambos criterios de respuesta primaria, el Grupo 1 fue estadísticamente superior al Grupo 3 (pags <0.001), mientras que el Grupo 2 no difirió significativamente del Grupo 3. La diferencia entre el Grupo 1 y el Grupo 2 fue estadísticamente significativa con respecto a PASI pero no con respecto a la proporción de pacientes con enfermedad ausente / muy leve.
• Los pacientes que recibieron terapia inicial con el producto de dos compuestos lograron la respuesta al tratamiento más rápida, con el efecto de tratamiento máximo visto después de 5 semanas. Este efecto se mantuvo con un tratamiento continuo con el producto de dos compuestos durante hasta 8 semanas.
• Después de 12 semanas de tratamiento, no se observaron diferencias significativas entre los tres grupos con respecto a la reducción de PASI, mientras que la proporción de pacientes con enfermedad ausente / muy leve en el Grupo 2 fue superior a la del Grupo 3.
• Los pacientes que recibieron terapia con el producto de dos compuestos experimentaron menos reacciones adversas a las lesiones / lesiones perilesionales que los pacientes tratados con calcipotriol (P <0.001): 10.9% en el Grupo 1, 11.5% en el Grupo 2 y 22.3% en el Grupo 3.

Estudio a largo plazo

El objetivo principal fue investigar la seguridad de dos regímenes de tratamiento que implican el uso del producto dipropionato de calcipotriol / betametasona de dos compuestos durante 52 semanas. [5].

Seiscientos treinta y cuatro pacientes fueron aleatorizados doble ciego para el tratamiento (una vez al día, cuando sea necesario) con:

• 52 semanas de producto de dos compuestos (grupo de dos compuestos)
• 52 semanas de períodos alternos de 4 semanas de producto de dos compuestos y calcipotriol (grupo alterno)
• 4 semanas de producto de dos compuestos seguido de 48 semanas de calcipotriol (grupo calcipotriol). Hubo una tendencia hacia la eficacia del producto de dos compuestos utilizado durante hasta 52 semanas, siendo mejor que la de 4 semanas del producto de dos compuestos seguido de 48 semanas de calcipotriol.

Resultados

• Se produjeron reacciones adversas al medicamento (RAM) en 45 (21,7%) pacientes en el grupo de dos compuestos, 63 (29,6%) en el grupo alterno y 78 (37,9%) en el grupo de calcipotriol. El odds ratio para una RAM en el grupo de dos compuestos en relación con el grupo de calcipotriol fue de 0,46 (intervalo de confianza del 95%: 0,30-0,70; pags <0,001).
• Las reacciones adversas preocupantes asociadas con el uso de corticosteroides tópicos a largo plazo ocurrieron en 10 (4.8%) pacientes en el grupo de dos compuestos, seis (2.8%) en el grupo alterno y seis (2.9%) en el grupo de calcipotriol; aquellos con el más alto incidencia eran piel atrofia, que ocurre en cuatro (1.9%), uno (0.5%) y dos (1.0%) pacientes, respectivamente, y foliculitis, en tres (1.4%), uno (0.5%) y ningún paciente, respectivamente.
• La pomada de dipropionato de calcipotriol / betametasona una vez al día conduce a un 2% menos de pacientes que se retiran (IC del 95%: 0% a 4% pags = 0.03) debido a eventos adversos y 11% menos pacientes que tienen al menos uno acontecimiento adverso (IC del 95%: 6% a 16%, pags = 0.00001) que la pomada de calcipotriol una vez al día.
• El tratamiento con el producto de dos compuestos por hasta 52 semanas parece ser seguro y bien tolerado, ya sea que se use solo o alternando cada 4 semanas con el tratamiento con calcipotriol.

Ungüento de dipropionato de calcipotriol / betametasona en comparación con calcipotriol y betametasona solos

• 1106 pacientes con psoriasis fueron asignados al azar a tratamiento doble ciego con ungüento de betametasona / calcipotriol, dipropionato de betametasona solo o calcipotriol durante 4 semanas. Luego, los pacientes recibieron dos veces al día calcipotriol, sin cegamiento, durante otras 4 semanas. [6].
• El cambio porcentual medio en PASI al final de la fase doble ciego fue -74.4 (grupo de combinación), -61.3 (grupo de betametasona) y -55.3 (grupo de calcipotriol).
• En el grupo de combinación, el PASI medio al final de la fase doble ciego fue de 2.5 y 3.6 al final de la fase sin cegamiento en comparación con 3.9 y 4.1, respectivamente para betametasona sola y 4.4 y 3.7 para calcipotriol.
• En la fase doble ciego, el 8.1% de los pacientes (combinación) informaron reacciones adversas lesionales / perilesionales en comparación con el 4.7% (betametasona sola) y el 12.0% (calcipotriol).

La combinación de calcipotriol / betametasona fue más efectiva y tuvo un inicio de acción más rápido que cualquiera de los dos activos. Constitucion usado solo, y fue bien tolerado. Es seguro transferir pacientes de betametasona / calcipotriol a calcipotriol solo, con el mantenimiento del efecto clínico.

Pomada de diproprionato de calcipotriol / betametasona en pacientes de edad avanzada

• Un total de 1534 pacientes que participaron en cuatro estudios aleatorios doble ciego incluyeron a 357 pacientes de edad ≥ 60 años con psoriasis que recibieron una pomada de diproprionato de calcipotriol / betametasona de dos compuestos una vez al día. [7].
• Después de 4 semanas de tratamiento, la reducción media de PASI fue del 67,8% en pacientes <60 años en comparación con el 72,6% en pacientes ≥ 60 años.
• El 52.1% de los pacientes <60 años y el 58.2% de los pacientes ≥ 60 años lograron la "enfermedad controlada" según una evaluación global de "ausencia de enfermedad" o "enfermedad muy leve" según los investigadores.
• Los pacientes de ambos grupos de edad informaron un número similar de reacciones farmacológicas adversas lesionales / perilesionales; 6.4% en pacientes <60 años vs 5.0% en pacientes ≥ 60 años confirmando que la pomada de dos compuestos es efectiva y bien tolerada en el tratamiento de la psoriasis en placas, independientemente de la edad.

Análisis rentables

Un análisis de costo-utilidad desde la perspectiva de un pagador sanitario sueco utilizó un modelo de árbol de decisión con un horizonte temporal de 12 semanas para evaluar la rentabilidad de la espuma de calcipotriol / betametasona versus ungüento de calcipotriol / betametasona [8].

• 376 pacientes con psoriasis en placas recibieron tratamiento con dos ciclos de 4 semanas de calcipotriol tópico 50 μg / gy betametasona 0,5 mg / g como espuma de dipropionato (Cal / BD) o ungüento Cal / BD según sea necesario antes de pasar al tratamiento de segunda línea con fototerapia / metotrexato.
• La eficacia superior de la espuma Cal / BD sobre la pomada condujo a menos visitas de consulta, un menor riesgo de avanzar a la terapia de segunda línea y menores costos totales.
• Aunque la espuma Cal / BD cuesta más que la pomada Cal / BD, esto se compensó con menores costos de fototerapia / metotrexato y menos visitas de consulta.

Resumen

• La pomada de dos compuestos con calcipotriol 50 μg / gy dipropionato de betametasona 0,5 mg / g debe considerarse como el tratamiento de primera línea de elección para la psoriasis en placas crónica susceptible de tratamiento tópico
• El producto es una formulación de una vez al día y proporciona un alivio de los síntomas más rápido y mayor que un potente esteroide tópico utilizado solo.
• Su formulación funciona de dos maneras para reducir la inflamación y para tratar la escala asociada con la psoriasis.
• Este producto está totalmente financiado en Nueva Zelanda. Tenga en cuenta que la formulación de espuma aún no está financiada en Nueva Zelanda (enero de 2020).