Evidencia clave de ensayos clínicos para lanadelumab

Introducción

En agosto de 2018, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó lanadelumab (marca Takhzyro ™) para la prevención de hereditario angioedema ataques en pacientes de ≥ 12 años. Este medicamento fue evaluado por la FDA bajo su revisión prioritaria, que está reservada para medicamentos que representan mejoras significativas en la seguridad o eficacia en el tratamiento de afecciones graves.

El estudio HELP

El estudio HELP fue multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, placeboestudio paralelo controlado por grupos en 125 individuos (115 adultos y 10 adolescentes), de 12 años de edad o mayores, con angioedema hereditario sintomático tipo I o II.

Diseño del estudio

Los pacientes fueron asignados al azar para recibir lanadelumab en las siguientes dosis:

• Lanadelumab 150 mg cada 4 semanas (q4w) (n = 28)
• Lanadelumab 300 mg cada 4 semanas (q4w) (n = 29)
• Lanadelumab 300 mg cada 2 semanas (q2w) (n = 27)
• Placebo durante 26 semanas (n = 41).

antes de aleatorización, los pacientes de 18 años de edad y mayores debían completar un período de 2 semanas a largo plazo profilaxis período de lavado (descontinuar cualquier medicamento utilizado para prevenir el angioedema). Todos los pacientes ingresaron a un período de preinclusión de 4 semanas antes de la inscripción en el estudio para determinar el base tasa de ataque de angioedema. Los pacientes con uno o más ataques de angioedema confirmados por el investigador durante el período de preinclusión de 4 semanas fueron elegibles para la inscripción al estudio y la asignación al azar. los primario El punto final de eficacia fue la tasa de ataques confirmados por el investigador durante el período de tratamiento (desde el día 0 hasta el día 182).

Las tasas de ataque mensuales promedio para los diferentes brazos de tratamiento al inicio del estudio durante el período inicial fueron:

• Lanadelumab 150 mg q4w: 3.2
• Lanadelumab 300 mg q4w: 3.7
• Lanadelumab 300 mg q2w: 3.5
• Placebo 4.

Los resultados mostraron que subcutáneo las inyecciones cada 2 o 4 semanas redujeron significativamente el número mensual promedio de ataques en los tres brazos de tratamiento de lanadelumab en comparación con el placebo (pags <0,001). Con 300 mg cada dos semanas, lanadelumab redujo el número medio de ataques de angioedema por mes en un 87% en comparación con el placebo (ajustado pags <0,001).

Durante el período de tratamiento, el número medio de ataques por mes fue:

• Lanadelumab 150 mg q4w: 0.48
• Lanadelumab 300 mg q4w: 0.53
• Landelumab 300 mg q2w: 0.26
• Placebo: 1.97.

En comparación con el placebo, las diferencias medias en la tasa de ataque por mes fueron:

• Lanadelumab 150 mg q4w: -1.49 (intervalo de confianza del 95% [CI]: -1,90, -1,08; pags <0,001)
• Lanadelumab 300 mg q4w: -1.44 (IC 95%: -1.84, -1.04; pags <0,001)
• Lanadelumab 300 mg q2w: -1.71 (IC 95%: -2.09, -1.33: pags <0,001).

La reducción media en la tasa de ataque de angioedema hereditario fue consistentemente más alta en todos los brazos de tratamiento de lanadelumab en comparación con el placebo, independientemente de los antecedentes basales de profilaxis a largo plazo, ataques laríngeos o tasa de ataque durante el período inicial.

Los puntos finales exploratorios predefinidos adicionales en el estudio HELP incluyeron el porcentaje de pacientes que estuvieron libres de ataque durante todo el período de tratamiento de 26 semanas y el porcentaje de pacientes que lograron reducciones de umbral en las tasas de ataque de angioedema (≥ 50%, ≥ 70%, ≥ 90%) en comparación con el valor inicial.

Se observó una reducción del 50% o más en la tasa de ataque de angioedema en el 100% de los pacientes con lanadelumab 300 mg q2w o q4w y en el 89% de los pacientes con lanadelumab 150 mg q4w en comparación con el 32% en pacientes con placebo.

Se observó una reducción del 70% o más en la tasa de ataque de angioedema en el 89%, 76% y 79% de los pacientes que recibieron lanadelumab 300 mg q2w, 300 mg q4w y 150 mg q4w, respectivamente, en comparación con el 10% de los pacientes que recibieron placebo.

Se observó una reducción del 90% o más en la tasa de ataque de angioedema en 67%, 55% y 64% de los pacientes que recibieron lanadelumab 300 mg q2w, 300 mg q4w y 150 mg q4w, respectivamente, en comparación con el 5% de los pacientes que recibieron placebo.

En comparación con el 2% de los pacientes en el grupo placebo, el porcentaje de pacientes que estuvieron libres de ataque durante todo el período de tratamiento de 26 semanas fue:

• 44% en el grupo lanadelumab 300 mg q2w
• 31% en el grupo lanadelumab 300 mg q4w
• 39% en el grupo lanadelumab 150-mg q4w.

Limitaciones del estudio

Hubo relativamente pocos pacientes en cada grupo de tratamiento. El estudio HELP se limitó a 26 semanas y no se pueden sacar conclusiones sobre seguridad y eficacia a largo plazo.

Calidad de vida relacionada con la salud

El Cuestionario de calidad de vida del angioedema (AE-QoL) mide el impacto del angioedema informado por el paciente durante un período de recuerdo de 4 semanas en cuatro dominios: miedo / vergüenza, funcionamiento, fatiga / estado de ánimo y nutrición.

Todos los grupos de tratamiento en el estudio HELP mostraron una mejora en la puntuación total de AE-QoL en comparación con el placebo.

El porcentaje de pacientes que lograron una mejoría clínicamente significativa en la puntuación total de AE-QoL en comparación con el 37% de los pacientes en el grupo placebo, fue:

• 65% en el grupo lanadelumab 150 mg q4w (odds ratio versus placebo = 3.2 [95% CI: 1.1–9.2])
• 63% en el grupo lanadelumab 300 mg q4w (2.9 [95% CI: 1.1–8.1])
• 81% en el grupo lanadelumab 300 mg q2w (7.2 [95% CI: 2.2–23.4])

En la semana 26, los pacientes informaron una mejoría clínicamente significativa (una reducción de 6 puntos) en todos los dominios en la puntuación total de AE-QoL. En todos los brazos de tratamiento de lanadelumab versus placebo a las 26 semanas, los pacientes informaron:

• Menos miedo y vergüenza por ataques impredecibles (cambio mínimo de mínimos cuadrados desde la línea de base -18.8 [standard deviation (SD) 23.7] con lanadelumab vs -9 [SD, 24.0] con placebo)
• Menos discapacidad en la capacidad de trabajar, socializar y realizar otras actividades físicas (-29.3 [22.9] vs -5.4 [22.7])
• Reducción de la fatiga durante el día y mejor sueño por la noche (-13 [23.1] vs -1.8 [23.3])
• Menos restricciones en alimentos y bebidas (-17 [22.3] vs -0.5 [22.5])

Eventos adversos

El más comúnmente observado reacción adversa asociado con lanadelumab en el estudio HELP fue reacciones en el sitio de inyección, incluyendo dolor en el sitio de inyección, sitio de inyección eritemay hematomas en el sitio de inyección. Estas reacciones en el sitio de inyección ocurrieron en más de uno de cada 10 pacientes.

Otro Reacciones adversas observado a una frecuencia más baja (≥ 1/100 a <1/10) con lanadelumab y clasificado como común incluido:

• Hipersensibilidad
• Mareo
• Maculopapular (morbiliforme) erupción
• Mialgia
• Aumento de alanina transaminasa y aspartato transaminasa.

Niños

La seguridad de lanadelumab se evaluó en un subgrupo de 23 pacientes de 12 a 17 años. Los resultados de este análisis de subgrupos fueron consistentes con los resultados generales del estudio para todos los pacientes.

Inmunogenicidad

El tratamiento con lanadelumab se asoció con el desarrollo de antidrogas emergentes del tratamiento. anticuerpos en 10 de 84 pacientes (11,9%). Todas anticuerpo los títulos eran bajos y no cambiaron el farmacocinética y farmacodinámica características de lanadelumab o la respuesta clínica.

AYUDA extensión de estudio

La seguridad y eficacia a largo plazo de lanadelumab para la profilaxis para prevenir ataques de angioedema hereditario se evaluó en un abierto AYUDA a la extensión del estudio.

Este estudio incluyó tanto a pacientes que completaron el estudio HELP doble ciego (“pacientes que se volcaron”; n = 109) como a pacientes que no participaron en el estudio doble ciego, que incluyó pacientes que pueden o no haber estado utilizando otro profiláctico terapia y quién tuvo una tasa de ataque basal histórica de más de un ataque cada 12 semanas (‘pacientes sin vuelco’; n = 103).

Los pacientes con traspaso recibieron una dosis única de 300 mg de lanadelumab el día 0 y la segunda dosis después del primer ataque de angioedema confirmado por el paciente. Después de eso, se administró lanadelumab cada 2 semanas.

Los pacientes que no se volcaron recibieron lanadelumab 300 mg q2w independientemente del primer ataque. Todos los pacientes recibieron su última dosis el día 350 (máximo de 26 dosis), seguido de un seguimiento de 4 semanas.

Los resultados provisionales de la extensión abierta del estudio HELP encontraron que el tratamiento con lanadelumab fue generalmente bien tolerado y consistente con su perfil de seguridad previamente observado. En el momento del análisis intermedio, los pacientes habían estado expuestos a lanadelumab durante una media de 8,21 (DE, 2,17) meses y continuaron experimentando una reducción en los ataques de angioedema hereditario.

¿Cuál es el potencial futuro de lanadelumab?

El angioedema hereditario es una enfermedad potencial de por vida potencialmente mortal que resulta en una disminución sustancial de la calidad de vida.

• Lanadelumab tiene un nuevo mecanismo de acción y puede ser beneficioso para pacientes cuyo angioedema no está controlado de manera óptima por otros medicamentos.
• La disminución en la tasa de ataque y, en algunos casos, la eliminación virtual de agudo ataques: es probable que disminuya la ansiedad y el estrés sobre futuros ataques, y permita una mayor libertad para aquellos que participan en deportes o actividades sociales, y una mayor productividad en el trabajo.
• El tratamiento subcutáneo para la profilaxis puede disminuir la carga y la complejidad de la administración en comparación con la administración intravenosa.
• Los pacientes informan que la capacidad de autoadministrarse su terapia puede conducir a una mayor sensación de controlar sobre la enfermedad, una mayor capacidad para llevar una vida normal y una menor carga para los cuidadores.
• En áreas donde el acceso a la atención médica oa la terapia a pedido es limitado, la terapia profiláctica a largo plazo podría potencialmente salvar vidas.
• Tenga en cuenta que con frecuencia se descubre que las nuevas terapias biológicas tienen problemas de seguridad mucho después de que se introdujeron en el mercado que no se detectaron en los ensayos previos a la aprobación.
• Se necesitan ensayos adicionales para confirmar la eficacia y seguridad a largo plazo del lanadelumab.