Evidencia clave de ensayos clínicos para risankizumab

Introducción

En marzo de 2019, risankizumab (nombre comercial SKYRIZI ™) recibió la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento de moderado a severo placa psoriasis en pacientes adultos que son candidatos para sistémico terapia o fototerapia [1].

Risankizumab no está disponible actualmente en Nueva Zelanda. Ha sido aprobado para el tratamiento de la psoriasis tanto en Japón como en la Unión Europea en marzo de 2019.

Risankizumab recibió la aprobación de la FDA en los EE. UU. Se basó en datos de un programa de prueba clínica de psoriasis de fase 3, que evaluó la seguridad y eficacia de risankizumab en adultos con psoriasis en placas de moderada a severa en 4 estudios: UltIMMa-1, UltIMMa-2, IMMhance e IMMvent [1,2].

ULTIMMA-1 y ULTIMMA-2

Diseño del estudio

Los pacientes de UltIMMa-1 fueron asignados aleatoriamente para recibir [3]:

• 150 mg de risankizumab (n = 304)
• 45 mg o 90 mg de ustekinumab (n = 100)
• Placebo (n = 102)

En UltIMMa-2, los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir [3]:

• 150 mg de risankizumab (n = 294)
• 45 mg o 90 mg de ustekinumab (n = 99)
• Placebo (n = 98).

Después de las 16 semanas doble ciego período de tratamiento (parte A), los pacientes inicialmente asignados a placebo cambiaron a 150 mg de risankizumab en la semana 16; otros pacientes continuaron su tratamiento aleatorio original (parte B, doble ciego, semanas 16-52). El fármaco del estudio se administró por vía subcutánea en las semanas 0 y 4 durante la parte A y en las semanas 16, 28 y 40 durante la parte B.

Co-primario Los puntos finales fueron proporciones de pacientes que lograron una mejora del 90% en el índice de gravedad del área de psoriasis (PASI 90) y un puntaje estático de Evaluación global del médico (sPGA) de 0 o 1 en la semana 16. Todos los análisis de eficacia se realizaron en la población de pacientes con intención de tratar.

Resultados

UltIMMa-1 (16 semanas)

En la semana 16, 229 (75.3%) pacientes que recibieron risankizumab lograron PASI 90 versus cinco (4.9%) que recibieron placebo y 42 (42.0%) que recibieron ustekinumab (p <0.0001 versus placebo y ustekinumab) [3].

267 (87.8%) pacientes que recibieron risankizumab versus ocho (7.8%) recibieron placebo y 63 (63.0%) recibieron ustekinumab (p <0.0001 versus placebo y ustekinumab). [3].

UltIMMa-2 (16 semanas)

En la semana 16, 220 (74.8%) pacientes que recibieron risankizumab lograron PASI 90 versus dos (2.0%) que recibieron placebo y 47 (47.5%) que recibieron ustekinumab (p <0.0001 versus placebo y ustekinumab) [3].

En la semana 16, 246 (83.7%) pacientes que recibieron risankizumab versus cinco (5.1%) que recibieron placebo y 61 (61.6%) que recibieron ustekinumab lograron sPGA 0 o 1 (p <0.0001 versus placebo y ustekinumab).

Examen de edad, géneroraza, peso corporal base La puntuación PASI y el tratamiento previo con agentes sistémicos o biológicos no identificaron diferencias en la respuesta al risankizumab entre estos subgrupos en la semana 16 [3].

UltIMMa-1 y -2 (resultados de un año)

A 1 año en UltIMMa-1 y UltIMMa-2, el 82% y el 81% de los pacientes tratados con risankizumab alcanzaron PASI 90, respectivamente, y el 56% y el 60% alcanzaron PASI 100, respectivamente (p <0,0001 frente a placebo).

En ultIMMa-1 y ultIMMa-2, la mayoría de los pacientes tratados con risankizumab que alcanzaron PASI 90 y PASI 100 en la semana 16 mantuvieron esta respuesta al año (88% y 80%, respectivamente).

Reacciones adversas – UltIMMa-1 y UltIMMa-2

Parte A – 16 semanas

En general, el más común eventos adversos asociados con el tratamiento con risankizumab fueron [3]:

• Infecciones de las vías respiratorias superiores (13%)
• Dolor de cabeza (3.5%)
• Fatiga (2.5%)
• Reacciones en el sitio de inyección (1.5%)

• Infecciones por tiña (1.1%).

En la parte A de UltIMMa-1, ocurrieron eventos adversos en 49.7% de los pacientes con risankizumab, 50.0% con ustekinumab y 51.0% con placebo.

En la parte A de UltIMMa-2, ocurrieron eventos adversos en el 45,6% de los pacientes con risankizumab, el 53,5% con ustekinumab y el 45,9% con placebo.

Se produjeron infecciones graves en 0.3% en el grupo de risankizumab y 3.0% en el grupo de ustekinumab en UltIMMa-1, y en 1.0% en los grupos de risankizumab y ustekinumab en UltIMMa-2. Las infecciones graves en el grupo de risankizumab incluyeron celulitis, osteomielitis, septicemiay herpes zoster.

Se informaron eventos adversos graves en el 2.3% de los pacientes tratados con risankizumab, el 8.0% de los pacientes tratados con ustekinumab y el 2.9% de los pacientes tratados con placebo en UltIMMa-1, y en el 2.0% de los pacientes tratados con risankizumab, el 3.0% de los ustekinumab- pacientes tratados, y 1.0% de pacientes tratados con placebo en UltIMMa-2.

Malignidad se informó en dos pacientes con risankizumab (escamoso célula carcinoma en UltIMMa-1; basal carcinoma de células en UltIMMa-2) y en un paciente en el grupo placebo (carcinoma de células escamosas en UltIMMa-1).

Es de destacar que no hubo eventos de tuberculosis, infecciones oportunistas, eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) o graves. hipersensibilidad a través de ambos estudios.

Parte B – semanas 16–52

En la parte B, los eventos adversos más frecuentes fueron [3]:

• Vía respiratoria superior infección
• Infección del tracto respiratorio superior
• Infección del tracto urinario
• Influenza
• Dolor de cabeza.

En UltIMMa-1, los eventos adversos ocurrieron en 61.3% de los pacientes que continuaron con risankizumab, 66.7% con ustekinumab y 67.0% de los pacientes que cambiaron de placebo a risankizumab.

En UltIMMa-2, los eventos adversos ocurrieron en el 55.7% de los pacientes que continuaron con risankizumab, el 74.5% de ustekinumab y el 64.9% de los pacientes que continuaron con risankizumab.

Durante la parte B, se produjeron infecciones graves en el 0,7% de los pacientes que recibieron risankizumab tanto en UltIMMa-1 como en UltIMMa-2, y en el 1,0% de los pacientes que cambiaron de placebo a risankizumab y ustekinumab en UltIMMa-2.

Se informaron eventos adversos graves en UltIMMa-1 en el 5,4% de los pacientes tratados con risankizumab, el 4,0% de los pacientes tratados con ustekinumab y el 3,1% de los pacientes que continuaron con risankizumab.

En UltIMMa-2, se informaron SAE en el 4.5% de los pacientes tratados con risankizumab, el 4.3% de los pacientes tratados con ustekinumab y el 3.2% de los pacientes que continuaron con risankizumab.

Hasta la semana 52, dos pacientes con risankizumab tenían MACE, incluido un paciente con muerte cardiovascular y un paciente con miocardio tipo 1 infarto. Se informó malignidad en un paciente con risankizumab continuo (carcinoma basocelular en UltIMMa-2), en un paciente con ustekinumab (próstata cáncer en UltIMMa-2), y en dos pacientes que cambiaron de placebo a risankizumab (un paciente con carcinoma basocelular y de células escamosas en UltIMMa-1; un paciente con cáncer de mama en UltIMMa-2) [3].

Inmunogenicidad

En la semana 52, aproximadamente el 24% (263/1079) de los pacientes tratados con risankizumab a la dosis recomendada habían desarrollado anticuerpos risankizumab.

De estos pacientes, aproximadamente el 57% (14% de todos los sujetos tratados con risankizumab) tenían anticuerpos que se clasificaron como neutralizantes. Mayor anticuerpo los títulos en aproximadamente el 1% de los sujetos tratados con risankizumab se asociaron con concentraciones más bajas de risankizumab y una respuesta clínica reducida [1,3].

Estudio INMHANCE

Diseño del estudio

IMMhance fue un estudio de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar el impacto de la retirada del tratamiento y el nuevo tratamiento con risankizumab en comparación con placebo en pacientes adultos con psoriasis en placas de moderada a grave.

IMMHANCE inscribió a 507 pacientes (407 asignados al azar a risankizumab 150 mg y 100 a placebo). Los pacientes recibieron tratamiento en las semanas 0, 4 y, posteriormente, cada 12 semanas. [4].

Resultados

En la semana 16, risankizumab fue superior a placebo para los puntos finales coprimarios de sPGA 0 o 1 (84% de risankizumab y 7% de placebo) y PASI 90 (73% de risankizumab y 2% de placebo).

Las tasas de respuesta respectivas para risankizumab y placebo en la semana 16 fueron [4]:

• sPGA 0 (46% de risankizumab y 1% de placebo)
• PASI 100 (47% risankizumab y 1% placebo)
• PASI 75 (89% de risankizumab y 8% de placebo).

Los pacientes que originalmente estaban tomando risankizumab y tenían sPGA 0 o 1 en la semana 28 fueron aleatorizados para continuar con risankizumab cada 12 semanas o suspender el tratamiento.

En la semana 52, el 87% (97/111) de los pacientes reasignados al azar para continuar el tratamiento con risankizumab tenían sPGA 0 o 1 en comparación con el 61% (138/225) que fueron asignados al azar al retiro de risankizumab.

Eventos adversos

El perfil de seguridad fue consistente con los ensayos de fase 3 previamente informados sin señales de seguridad nuevas detectadas [4].

Hasta la semana 16, ocurrieron efectos adversos graves en el 2% de los pacientes en el grupo de risankizumab y en el 8% de los pacientes en el grupo de placebo.

En la segunda parte del estudio (después de la semana 28), se produjeron efectos adversos graves en el 6% de los pacientes aleatorizados nuevamente al grupo de risankizumab y el 6% de los pacientes aleatorizados nuevamente al grupo placebo.

Un paciente que recibió risankizumab tenía adenocarcinoma intestinal y metastásico hepático cáncer y murió, mientras que un segundo paciente tratado con risankizumab murió debido a una causa desconocida que se consideró como un evento cardiovascular adverso mayor (MACE).

Hubo 2 casos adicionales de MACE adjudicados: el primer evento ocurrió en el brazo de placebo en la primera fase, mientras que el segundo ocurrió en el brazo de risankizumab en la segunda fase. Los tres pacientes con casos de MACE tenían antecedentes de factores de riesgo cardiovascular.

Estudio IMMVent

IMMvent fue un estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego, doble simulado, controlado de forma activa para evaluar la eficacia y seguridad de risankizumab en comparación con adalimumab en pacientes adultos con psoriasis en placas de moderada a grave durante 44 semanas. [5].

Diseño del estudio

Los pacientes fueron aleatorizados 1: 1 para recibir 150 mg de risankizumab (semanas 0, 4, 16 y 28) o adalimumab (80 mg en la semana 0, 40 mg en semanas alternas desde la semana 1).

Los pacientes tratados con adalimumab que alcanzaron PASI 50 a <PASI 90 en la semana 16 fueron aleatorizados 1: 1 para continuar con adalimumab o cambiar a risankizumab (semanas 16, 20 y 32).

Resultados

En la semana 16, los pacientes tratados con risankizumab lograron PASI 75 significativamente más alto (90.7% vs 71.7%), PASI 90 (72.4% vs 47.4%), PASI 100 (39.9% vs 23.0%) y sPGA 0/1 (83.7% vs 60,2%) tasas de respuesta en comparación con los pacientes tratados con adalimumab.

Entre los pacientes tratados con adalimumab con respuestas PASI 50 a <PASI 90 en la semana 16, una proporción significativamente mayor de pacientes que cambiaron a risankizumab lograron respuestas PASI 90 (66.0% vs 21.4%) y PASI 100 (39.6% vs 7.1%) en la semana 44 en comparación con pacientes que continúan con adalimumab.

Entre los pacientes tratados con adalimumab que alcanzaron PASI 50 a <PASI 90 en la semana 16, las respuestas PASI 90 y PASI 100 fueron significativamente mayores en los pacientes que cambiaron a risankizumab, a partir de la semana 20, en comparación con los pacientes que continuaron con adalimumab.

Reacciones adversas

Las tasas de eventos adversos emergentes del tratamiento que condujeron a la interrupción fueron generalmente bajas y comparables entre los pacientes que continuaron con adalimumab y los pacientes que cambiaron de adalimumab a risankizumab. Se observó un perfil de seguridad similar entre los pacientes que continuaron con risankizumab y los pacientes que cambiaron directamente de adalimumab a risankizumab.

¿Cuál es el potencial futuro de risankizumab?

Risankizumab ofrece tasas notables de eliminación completa o casi completa de enfermedades de la piel, junto con un buen perfil de seguridad hasta el momento y un excelente régimen de dosificación. El selectivo inhibición de la subunidad p19 de IL-23 puede presentar varias ventajas en comparación con la inhibición de la subunidad p40 compartida por IL-23 e IL-12 e incluso una inhibición posterior de IL-17 o su receptor.

En general, risankizumab mostró un perfil de seguridad y tolerabilidad similar en comparación con ustekinumab y adalimumab pero una eficacia superior. Los estudios futuros con más pacientes y períodos de seguimiento más largos ayudarán a establecer un perfil de seguridad más completo.

Más datos de ensayos clínicos que comparen risankizumab con otros inhibidores de IL-23 e IL-17 serán esenciales para establecer el valor de risankizumab en el tratamiento de la psoriasis.