Evidencia clave de ensayos clínicos para tildrakizumab

Introducción

En marzo de 2018, tildrakizumab (Ilumya ™; Sun Pharma, Mumbai, India) recibió la aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento de moderado a severo placa psoriasis en pacientes candidatos a sistémico terapia o fototerapia. Esta monoclonal anticuerpo, que se une selectivamente a la subunidad p19 de interleucina (IL) 23 e inhibe su interacción con la IL-23 receptor, fue licenciado por Sun Pharma de Merck and Co. (Nueva Jersey, EE. UU.) en 2014.

Tildrakizumab es la segunda terapia biológica aprobada que bloquea selectivamente solo IL-23, un citocina que juega un papel clave en la psoriasis en placas.

Tildrakizumab recibió la aprobación de la FDA basada en la seguridad y eficacia datos de los ensayos clínicos de Fase III reSURFACE que compararon tildrakizumab con placebo y etanercept. En ambos estudios, tildrakizumab se relacionó con mejoras significativas frente a placebo y etanercept en la semana 12, medido por el índice de sensibilidad del área de psoriasis (PASI) y las puntuaciones de la Evaluación global del médico (PGA).

A Almirall se le han otorgado derechos para desarrollar y comercializar el medicamento en Europa. Almirall presentó el medicamento para aprobación regulatoria ante la Agencia Europea de Medicamentos en marzo de 2017.

Tildrakizumab no está disponible actualmente en Nueva Zelanda.

Evidencia de ensayos clínicos para tildrakizumab

La aprobación de tildrakizumab se basó en dos ensayos de fase III.

• RESURFACE 1 evaluó la eficacia y seguridad de tildrakizumab en comparación con placebo.
• RESURFACE 2 evaluó la eficacia y seguridad de tildrakizumab en comparación con etanercept y placebo.

RECURSO 1

• El estudio reSURFACE 1 fue multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, ensayo de grupo paralelo.
• reSURFACE 1 incluyó 1772 pacientes con psoriasis moderada a severa que fueron asignados al azar a tres grupos de tratamiento para recibir tildrakizumab 100 mg (n = 309), tildrakizumab 200 mg (n = 308) o placebo (n = 155) en las semanas 0 , 4 y 16.
• En la semana 12, los pacientes con placebo se cruzaron para recibir 100 mg o 200 mg de tildrakizumab en las semanas 12 y 16.
• Primario Los puntos finales fueron el porcentaje de pacientes en cada grupo que lograron una mejora del 75% en el puntaje PASI (PASI 75) y un puntaje PGA (Physicians Global Assessment) de 0 o 1 con una reducción> 2 puntos de base a las 12 semanas.
• A las 12 semanas, un porcentaje significativamente mayor de pacientes en ambos grupos de tildrakizumab logró una puntuación PASI 75 y PGA de 0 o 1 en comparación con placebo (PASI 75: 100 mg 64%, 200 mg 62%, placebo 6%; p <0.001; PGA puntaje de 0 o 1: 100 mg 59%, 200 mg 58%, placebo 7%; p <0,001).

RECURSO 2

• El estudio reSURFACE 2 incluyó a 1090 pacientes con psoriasis de moderada a grave que fueron asignados al azar a uno de los siguientes grupos de tratamiento: placebo, tildrakizumab 100 mg o tildrakizumab 200 mg, en las semanas 0, 4 y 16, o etanercept 50 mg dos veces una semana durante 12 semanas seguidas de una vez por semana hasta la semana 28.
• Los puntos finales coprimarios fueron similares a reSURFACE 1.
• En la semana 12, PASI 75 fue alcanzado por un porcentaje significativamente mayor de pacientes en los grupos de tildrakizumab en comparación con los grupos de placebo y etanercept (100 mg 61%, 200 mg 66%, etanercept 48%, placebo 6%; p <0,0001 para las comparaciones de ambos grupos de tildrakizumab versus placebo; p <0.0001 para 200 mg versus etanercept y p = 0.0010 para 100 mg vs etanercept).
• Este también fue el caso de la proporción de pacientes que alcanzaron un puntaje PGA de 0 o 1 en la semana 12 (tildrakizumab 100 mg 55%, tildrakizumab 200 mg 59%, placebo 4%; p <0.001) y en la semana 28 (tildrakizumab 100 mg 66%, tildrakizumab 200 mg 71%, etanercept 48%; p <0.001).
• El porcentaje de pacientes con al menos uno acontecimiento adverso en cada grupo de tratamiento en la semana 12 fue el siguiente: tildrakizumab 100 mg 44.3%, tildrakizumab 200 mg 49.4%, placebo 55.1%, etanercept 54.0%. Una muerte ocurrió en un paciente con alcoholismo. cardiomiopatía y hepático esteatosis en el grupo de 100 mg de tildrakizumab y la causa de la muerte fue indeterminada.

Reacciones adversas – la experiencia del ensayo clínico

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, reacción adversa las tasas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Los datos de los ensayos aleatorizados controlados con placebo de Fase III se agruparon para evaluar la seguridad de tildrakizumab. La siguiente tabla resume las reacciones adversas que ocurrieron a una tasa de al menos 1% y a una tasa más alta en el grupo de 100 mg de tildrakizumab en comparación con el placebo.

Mesa. Reacciones adversas en ≥ 1% de los sujetos tratados con tildrakizumab

Las infecciones respiratorias observadas como reacción adversa en pacientes tratados con tildrakizumab incluyen:

• Nasofaringitis
• Tracto respiratorio superior infección
• Infección viral del tracto respiratorio superior
• Faringitis.

Las reacciones en el sitio de inyección observadas como una reacción adversa en pacientes tratados con tildrakizumab incluyen:

• Urticaria
• Prurito
• Eritema
• Inflamación
• Edema
• Hinchazón
• Hematomas
• Hematoma
• Hemorragia.

Las reacciones adversas que ocurrieron en <1% del grupo de tildrakizumab y a una tasa más alta que en el grupo de placebo incluyen:

• Mareo
• Dolor en extremidades.

Los casos de angioedema y agudo Se han producido urticaria en sujetos tratados con tildrakizumab en ensayos clínicos. Si un serio hipersensibilidad se produce una reacción, el medicamento debe suspenderse de inmediato y se debe iniciar una terapia adecuada.

Las tasas de infecciones graves para los pacientes en el grupo de tildrakizumab y el grupo de placebo fueron ≤ 0.3%. El tratamiento con tildrakizumab no debe iniciarse en pacientes con alguna infección activa clínicamente importante hasta que la infección se resuelva o se trate adecuadamente.

Tildrakizumab: el potencial futuro

Los estudios de fase III con tildrakizumab han demostrado ser muy prometedores con respecto a la eficacia y seguridad a corto plazo de tildrakizumab. Sin embargo, se necesitan estudios más grandes a largo plazo y evidencia de la práctica diaria para confirmar estos supuestos. Se necesitan ensayos controlados aleatorios directos en comparación con las terapias actuales, como ustekinumab y guselkumab, para comprender la eficacia relativa de tildrakizumab. La principal ventaja de tildrakizumab es que se dosifica en un régimen de mantenimiento de 12 semanas (similar al ustekinumab), y es probable que esto fomente la adherencia al tratamiento.

Como la comprensión de la inmunopatogénesis de la psoriasis crece, el énfasis se ha vuelto hacia objetivos más específicos para los medicamentos para la psoriasis. El eje IL-23 / IL-17 se considera actualmente crucial en el Patogénesis de psoriasis

Los agentes que se dirigen a la subunidad p40 común a IL-12 e IL-23 (como ustekinumab) han mostrado una actividad clínica robusta. Sin embargo, la selectividad para IL-23p19 podría ofrecer ventajas en eficacia y seguridad con respecto al bloqueo anti-p40. Es probable que actuar aguas arriba en la vía de las citocinas IL-23 / IL-17 reduzca la expresión de múltiples pro-inflamatorio citoquinas actuando queratinocitos, incluyendo IL-17F, IL-21 e IL-22, además de IL-17A.

En base a esa comprensión, la selección selectiva de la subunidad IL-23p19 se ha convertido en un atractivo terapéutico opción y condujo al desarrollo de una nueva categoría de agentes biológicos (por ejemplo, guselkumab y tildrakizumab) para el tratamiento de la psoriasis moderada a severa. Los datos de seguridad hasta el momento sugieren que estos medicamentos podrían estar exentos de algunos de los efectos adversos del bloqueo de IL-17A demostrados por secukinumab y brodalumab (p. Ej., mucocutáneo infecciones por cándida o el desencadenante o empeoramiento de la enfermedad inflamatoria intestinal).

Los medicamentos biológicos dirigidos a estas citocinas y sus receptores han demostrado ser efectivos y seguros en ensayos clínicos y han ofrecido una mayor eficacia que los productos biológicos preexistentes, como lo demuestran las grandes proporciones de pacientes que logran no solo PASI 75 sino también una mejora del 90% y 100% en la puntuación PASI (PASI 90 y PASI 100).