Evidencia clave de ensayos clínicos para trametinib

Introducción

El 29 de mayo de 2013, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aprobó el trametinib (tabletas MEKINIST ™, GlaxoSmithKline, EE. UU.), Como tratamiento oral de agente único para pacientes con pacientes no operables melanoma (melanoma que no se puede extirpar mediante cirugía) o metastásico melanoma (melanoma que se ha diseminado a otras partes del cuerpo) con BRAF V600E o V600K mutaciones según lo detectado por una prueba aprobada por la FDA, llamada ensayo THxID ™ – BRAF de bioMérieux S.A.

Trametinib es el cuarto nuevo cáncer fármaco aprobado que demuestra una mejora en la supervivencia general en pacientes con melanoma.

No está indicado para el tratamiento de pacientes que han recibido un Inhibidor de BRAF terapia como dabrafenib o vemurafenib.

Evidencia de ensayos clínicos para trametinib

La aprobación de la FDA se basó en los resultados del ensayo de fase III METRIC.

Aspectos destacados de la prueba METRIC

• La aprobación de trametinib se basa en los resultados de abierto, estudio internacional de Fase III METRIC.
• 322 pacientes adultos con melanoma no resecable o metastásico con BRAF V600E o V600K mutación, que no tenía más de uno antes quimioterapia régimen para enfermedad avanzada o metastásica y sin BRAF o Inhibidor de MEK tratamiento, fueron aleatorizados para recibir trametinib o quimioterapia (dacarbazina) en una proporción de 2: 1, respectivamente.
• Los pacientes recibieron trametinib 2 mg por vía oral una vez al día (n = 214) o quimioterapia que consistía en dacarbazina 1,000 mg / m2 por vía intravenosa cada 3 semanas o paclitaxel 175 mg / m2 por vía intravenosa cada tres semanas (n = 108).
• El tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad o inaceptable toxicidad.
• El estudio demostró un aumento estadísticamente significativo en la supervivencia libre de progresión (SLP) en pacientes tratados con trametinib, en comparación con la quimioterapia (razón de riesgo [HR]= 0,47; [95% CI: 0.34, 0.65], p <0,0001).
• La mediana de SLP fue de 4.8 meses para los pacientes que tomaron trametinib (IC 95%: 4.3, 4.9) en comparación con 1.5 meses para quimioterapia (IC 95%: 1.4, 2.7).
• Cincuenta y un pacientes (47%) cruzaron del brazo de quimioterapia en el momento de la progresión de la enfermedad para recibir trametinib.

Los más comunes Reacciones adversas (mayor o igual al 10%) de cualquier grado en pacientes que reciben trametinib incluyen:

• erupción (57%)
• diarrea (43%)
• linfedema (hinchazón de la cara, brazos o piernas) (32%)
• dermatitis acneiforme (erupción cutánea similar al acné) (19%)
• estomatitis (llagas en la boca) (15%)
• hipertensión (presión arterial alta nueva o que empeora) (15%)
• dolor abdominal (13%), hemorragia (sangrado) (13%)
• piel seca (11%)
• prurito (picazón) (10%)
• paroniquia (uña infección) (10%).

Llave eficacia Los resultados se resumen en las tablas a continuación.

Pruebas de ensayos clínicos sobre la eficacia de dabrafenib y trematinib combinados

• Dado que dabrafenib y trematinib se dirigen a la ruta MAPK, el bloqueo combinado puede evitar o retrasar la resistencia adquirida debido a la reactivación de la ruta MAPK.
• La combinación de los dos medicamentos también puede reducir las toxicidades de cada medicamento cuando se administra individualmente (especialmente cutáneo toxicidad de dabrafenib).
• En un ensayo de fase II, los pacientes fueron asignados al azar 1: 1: 1 a CombiDT a una dosis de dabrafenib 150 mg dos veces al día y trametinib 1 mg al día, CombiDT a una dosis de dabrafenib 150 mg dos veces al día y trametinib 2 mg al día (150/2), o monoterapia con dabrafenib (150 mg BID).
• Los pacientes con melanoma sin inhibidor de BRAF / MEK informaron una tasa de respuesta del 76% en aquellos que recibieron CombiDT a la dosis de 150/2, que fue significativamente mayor que la de los pacientes que recibieron monoterapia con dabrafenib (54%; P = 0.026).
• La mediana de SLP de 9,4 meses en los que recibieron CombiDT a la dosis de 150/2 fue significativamente mayor que la del grupo de monoterapia con dabrafenib (5,8 meses; HR, 0,39; P <0,0001).
• Estos resultados son mejores que los informados en los ensayos anteriores de monoterapia con dabrafenib y trametinib en fase III.
• Las toxicidades con esta combinación fueron generalmente leves.
• En particular, las toxicidades cutáneas como hiperqueratosiscutáneo escamoso célula carcinoma, queratoacantoma y erupción cutánea se redujeron en gran medida, y parecía haber una reducción en la diarrea y la hipertensión (toxicidades relacionadas con trametinib) en comparación con los ensayos con un solo agente de trametinib.
• La toxicidad más común fue fiebre, que ocurre en aproximadamente el 70% de los pacientes (5% grado 3/4) de los pacientes que reciben CombiDT a la dosis de 150/2, mucho más frecuente que con la monoterapia con dabrafenib.
• Se están realizando dos ensayos de fase III de CombiDT, comparando CombiDT a la dosis de 150/2 con las monoterapias de dabrafenib y vemurafenib.
• Los resultados de estos estudios pueden conducir al reemplazo de la monoterapia con inhibidores de BRAF por la combinación de terapia con inhibidores de BRAF y MEK como tratamiento de primera línea para el melanoma BRAFmut.