Hiperinmunoglobulinemia D con síndrome de fiebre periódica

¿Qué es la hiperinmunoglobulinemia D con periódica fiebre síndrome?

La hiperinmunoglobulinemia D con síndrome de fiebre periódica (MIM 260920) se conoce más comúnmente como síndrome de hiper-IgD o HIDS. Es un raro heredado autoinflamatorio síndrome que se presenta con recurrente episodios de fiebre, piel erupción, dolor abdominal, dolores de cabeza y agrandamiento de los ganglios linfáticos que comienzan en la infancia.

La aciduria mevalónica es una variante severa de HIDS.

¿Quién contrae HIDS y por qué?

HIDS se identifica predominantemente en poblaciones de dos áreas del norte de Europa, los Países Bajos (más del 50% de los casos) y el norte de Francia. Sin embargo, se han reportado aproximadamente 200 casos en varios grupos étnicos.

Por lo general, los síntomas de HIDS comienzan antes de la edad de 1 año con una edad promedio de inicio de 6 meses. Sin embargo, hacer el diagnóstico es un desafío y a menudo puede llevar muchos años.

HIDS se hereda como un autosómico condición recesiva, es decir, dos copias de la defectuosa gene son heredados, uno de cada uno de los no afectados portador padres

Molecular biología y genética

El gen MVK involucrado en HIDS se encuentra en cromosoma 12 (12q24) y produce el enzima mevalonato quinasa Mutaciones en este gen se han reportado en el 75% de los casos típicos. V377I es la enfermedad relacionada más común mutación reportado. En HIDS, las mutaciones genéticas dan como resultado una actividad enzimática reducida, aproximadamente 5-10% de lo normal. La aciduria mevalónica es una forma más grave y mortal de esta deficiencia en la que la actividad enzimática es prácticamente indetectable. (vea abajo)

La enzima mevalonato quinasa está involucrada en la vía isoprenoide de colesterol biosíntesis. La deficiencia enzimática resulta en la acumulación de ácido mevalónico y aumenta interleucina 1)

Características clínicas de HIDS

los agudo febril Los episodios de HIDS comienzan en la infancia. Las características clínicas son:

• fiebre
• no migratorio maculopapular erupción cutanea
• dolor de cabeza
• doloroso agrandado ganglios linfáticos en el cuello
• dolor abdominal y articular

Los ataques duran hasta una semana, más que los de familiar Fiebre mediterránea. Pueden reaparecer cada 1-2 meses.

Las características de los episodios agudos recurrentes de HIDS se describen en la tabla a continuación.

Cutáneo signos de HIDS

La erupción cutánea afecta hasta el 80% de los pacientes. Una cantidad de piel erupciones o se han descrito erupciones cutáneas en este síndrome, y estas se resuelven lentamente después de que se estabiliza el episodio febril.

Las erupciones cutáneas observadas en HIDS se describen más comúnmente de la siguiente manera:

• pequeñas manchas planas (máculas)
• protuberancias elevadas (pequeñas pápulas o más grande nódulos)

• erupción cutánea similar al sarampiónmorbiliforme)

• erupción cutáneaurticarial)

Las presentaciones cutáneas menos comunes o raras incluyen:

• Henoch-Schönlein púrpura
• eritema elevatum diutinum
• petequias (pequeñas manchas de sangrado o púrpura)
• eritema nudoso

Aftosa oral y / o vaginal úlceras afecta al 50% de los pacientes.

¿Qué desencadena los ataques?

Los episodios agudos pueden ser provocados por:

• Vacunas: más del 50% informan al menos un episodio en la infancia después de una inmunización
• Infección
• Estrés físico y emocional.
• Trauma, incluida la cirugía

¿Cuál es el resultado probable para los pacientes?

Hay una tendencia a mejorar con la edad, con ataques menos frecuentes y menos severos en la edad adulta. Entre episodios, la salud es normal.

Un pequeño subgrupo de pacientes afectados desarrolla anormalidades neurológicas en la edad adulta, similar a la aciduria mevalónica (ver más abajo).

A diferencia de la fiebre mediterránea familiar, la amiloidosis rara vez se ve en HIDS, afectando menos del 3%.

La esperanza de vida suele ser normal, sin embargo, esto puede verse afectado por renal fallo debido a amiloidosis o infecciones graves.

¿Cómo se diagnostica el HIDS?

Los característicos ataques febriles agudos recurrentes sin un claro infeccioso o autoinmune causa, sugiera la necesidad de investigación.

Criterio clínico

Además de los ataques febriles descritos anteriormente, los criterios de diagnóstico clínico deben incluir:

• Inicio antes de los 5 años.
• Los episodios duran menos de 14 días.

Las mutaciones del gen MVK son poco probables si estas características no están presentes.

Niveles de IgD

Se pueden encontrar niveles elevados de IgD en muchos, pero no en todos los pacientes, especialmente en niños menores de 3 años. Los niveles se elevan no solo durante un ataque sino también entre ataques. Las elevaciones de los niveles de IgD pueden ocurrir en otros síndromes de fiebre periódicos, como la fiebre mediterránea familiar y TRAPS, y otros crónico inflamatorio condiciones, por lo que debe interpretarse con precaución.

Otras pruebas útiles

Los ácidos orgánicos en la orina medidos durante un ataque agudo generalmente muestran niveles elevados de ácido mevalónico.

Durante un ataque, también hay aumentos en el recuento de glóbulos blancos (leucocitosis), eritrocitos velocidad de sedimentación (ESR), Proteína C-reactiva (CRP) y suero amiloide A (SAA). Los niveles séricos de IgA también pueden aumentar.

Las pruebas de ensayo radiométrico pueden demostrar una actividad reducida de mevalonato quinasa en glóbulos blancos o en cultivo fibroblastos.

Piel biopsia puede mostrar un leve vasculitis que puede extenderse profundamente. Los cambios pueden parecerse a la enfermedad de Sweet o la celulitis.

ADN análisis

El análisis de ADN que muestra dos mutaciones ligadas a la enfermedad en el gen MVK se utiliza para confirmar el diagnóstico de HIDS. En la mayoría de los casos, el paciente tiene dos mutaciones diferentes, llamadas compuesto heterocigosidad.

Tratamiento de HIDS

Se han probado muchos tratamientos en HIDS, ninguno con éxito uniforme:

• Colchicina: generalmente no es útil, aunque hay informes de casos de su uso exitoso

• No esteroideo antiinflamatorio drogas (AINE)
• Estatinas, como simvastatina, inhibir HMGCoA-reductasa que resulta en una producción reducida de ácido mevalónico
• Sistémico corticosteroides: una dosis única al comienzo de un ataque puede reducir la gravedad y la duración (1 mg / kg)
• Dapsona
• Ciclosporina
• Talidomida
• Intravenoso inmunoglobulina (IVIG)

• Agentes biológicos, incluida la anakinra (interleucina-1 receptor antagonista) y etanercept (tumor necrosis inhibidor del factor alfa) se ha informado que reducen la frecuencia y / o la gravedad de los ataques en un 80%. Sin embargo, también ha habido casos en que estos agentes han aumentado la frecuencia y / o los ataques prolongados.

Aciduria mevalónica

La aciduria mevalónica (MIM 610377) involucra el mismo gen y enzima que el HIDS, sin embargo, la deficiencia enzimática resultante es prácticamente completa. La condición también se llama deficiencia de mevalonato quinasa. Las mutaciones genéticas identificadas hasta ahora han sido localizado a un extremo de la enzima La aciduria mevalónica produce neurológico efectos que surgen principalmente debido al colesterol inadecuado, que se requiere para el desarrollo del cerebro y los nervios.

Los pacientes con aciduria mevalónica sufren los mismos episodios febriles que en el HIDS, pero además desarrollan un profundo retraso en el desarrollo, la retina distrofia (defectos visuales) y cataratas, deformidades faciales leves y agrandamiento del hígado / bazo. Los menos afectados tienen retraso mental, falta de crecimiento, progresivo ataxia cerebelosa (inestabilidad) y anemia. En la infancia y la adolescencia, se desarrollan problemas oculares, que incluyen cataratas y uveítis. Miopatía (debilidad muscular) puede ocurrir. En aquellos gravemente afectados, la aciduria mevalónica es comúnmente mortal en la infancia / niñez.

Se detectan altos niveles de ácido mevalónico en la orina en todo momento.

Genético El asesoramiento debe realizarse para familias con un niño afectado y prenatal Se deben considerar las pruebas.