Inmunoterapia para melanoma

¿Qué es la inmunoterapia?

La inmunoterapia para el cáncer se basa en el principio de que el sistema inmunitario del paciente es capaz de generar respuestas inmunitarias contra tumor células. Melanomas son algunos de los tumores más inmunogénicos conocidos y, por lo tanto, son un buen sistema modelo para las terapias de vacunas inmunes. Desarrollos importantes en melanoma Las vacunas a lo largo de los años incluyen:

1. entendimiento de antígeno presentación y el papel de Célula T activación en la generación de una respuesta antitumoral,
2. identificación de una serie de tumores específicos de melanoma antígenos que son compartidos por tumores de diferentes pacientes, y
3. aclaración del reconocimiento de células T de especificidad péptido fragmentos que se expresan en la superficie de las células tumorales.

La inmunoterapia para el melanoma incluye varias estrategias diferentes con vacunas que utilizan tumores de células enteras, péptidos, citocina-mediada células dendríticasy anticuerpos. Actualmente se están investigando vacunas para tratar a pacientes con melanoma avanzado (metastásico melanoma), generalmente en estadio III (melanoma diseminado a regional ganglios linfáticos) o Etapa IV (extendido enfermedad).

Ver también Actual e inmunoterapia intralesional para melanoma metástasis.

El sistema inmune

Se sabe que el sistema inmune funciona a través de dos tipos interdependientes de respuestas inmunes conocidas como inmunidad innata e inmunidad adaptativa.

Inmunidad innata

En la inmunidad innata, se activa una respuesta inmune inmediata que señala células inmunes para atacar y contener antígenos de células tumorales hasta que se pueda generar una respuesta a largo plazo y más específica.

Inmunidad adaptativa

La inmunidad adaptativa es una respuesta altamente específica y duradera a un antígeno particular. La inmunidad adaptativa combatirá el antígeno existente y permitirá que el sistema inmunitario reconozca y responda más rápidamente a un encuentro posterior con el mismo antígeno (memoria inmunitaria).

Las células dendríticas del sistema inmune son un vínculo importante entre la inmunidad innata y la adaptativa. Las células dendríticas pueden capturar antígenos del tejido circundante y, si se activan, presentar antígenos a otras células del sistema inmunitario adaptativo, que incluyen Células T y Células B.

En la respuesta inmune adaptativa, las células B producen proteínas específicas de antígeno, llamadas anticuerpos, para montar una respuesta específica de antígeno. Las células T pueden convertirse en células T asesinas, llamadas citotóxico Células T (CTL), que pueden matar directamente células extrañas o aberrantes, o madurar en células T auxiliares, que secretan proteínas que estimulan a otras células a participar en la respuesta inmune.

Vacunas tumorales de células enteras en inmunoterapia con melanoma

Las vacunas tumorales completas tienen la ventaja de inmunizar al paciente con diversos antígenos que están presentes en la superficie del tumor sin conocer los antígenos exactos que pueden ser responsables del rechazo del tumor, es decir, las células tumorales completas se usan como fuente de antígenos. .

Vacunas autólogas para tumores: vacunas contra el melanoma adaptadas a pacientes individuales

Las células tumorales autólogas se derivan de tumores extirpados quirúrgicamente de pacientes que serán vacunados con sus propias células tumorales manipuladas. Estas células tumorales se irradian o debilitan de alguna manera para prevenir proliferación en el paciente y reinyectado en pacientes con o sin medicamentos que modifiquen la reacción inmune.

Una limitación para las vacunas de tumores autólogos es que se debe obtener una muestra de tumor de cada paciente. Las vacunas tumorales autólogas requieren la cirugía resección de una muestra del melanoma del paciente, que puede irradiarse o destruirse mecánicamente y devolverse al paciente para promover el reconocimiento inmunitario.

Alogénico celular vacunas para el melanoma

Se han generado vacunas usando líneas celulares cultivadas estables establecidas derivadas de tumores obtenidos de otros pacientes. Estas se llaman vacunas celulares alogénicas.

Las vacunas alogénicas de células tumorales tienen antígenos específicos de melanoma que son compartidos por diferentes pacientes. Estos antígenos compartidos son inmunogénicos y pueden mejorar la anfitriónEl sistema inmunitario genera una respuesta antitumoral efectiva. Las vacunas alogénicas también tienen la ventaja de ser más fácilmente aplicables a un mayor número de pacientes, independientemente de la disponibilidad de sus propias células tumorales. Se han evaluado dos vacunas alogénicas en grandes cantidades.escala, ensayos aleatorios como auxiliar Terapia para el melanoma.

Canvaxin® (Cáncer Vax Corp, Carlsbad, CA, EE. UU.) Es una vacuna alogénica que consta de tres líneas celulares de melanoma irradiado viables. Se usan células enteras. Las líneas celulares se eligieron por su alto contenido de melanoma inmunogénico y antígenos asociados a tumores, y contenían al menos 11 antígenos asociados a tumores conocidos como MAGE-1 (antígeno asociado a melanoma 1), MAGE-3, tirosinasa, gp100, gp75 y Mart-1 (antígeno asociado al melanoma reconocido por las células T) / Melan-A. Los ensayos controlados aleatorios multicéntricos compararon Canvaxin® más BCG con placebo más BCG en pacientes con melanoma en estadio III y estadio IV en estado de resección posquirúrgica. El ensayo de fase III para pacientes con melanoma en estadio III alcanzó el número objetivo de inscripciones y se cerró en septiembre de 2004. El ensayo de fase III para pacientes en estadio IV se cerró temprano, en abril de 2005. El desarrollo de Canvaxin se suspendió en los EE. UU. Los resultados de los ensayos clínicos determinaron que no era probable que la vacuna aumentara la supervivencia en la enfermedad en estadio III.

Melacine® (Ribi ImmunoChem Research, Inc., Hamilton, MT, EE. UU.). La melacina consiste en una mezcla de dos líneas celulares de melanoma homogeneizadas que se combinan con el adyuvante DETOX (“adyuvante de Freund desintoxicado” que comprende monofosforilo lípido A y esqueleto de pared celular micobacteriana purificada). Según estudios en pacientes con melanoma en estadio IV, Melacine fue aprobada en Canadá en mayo de 2000 para tratar el melanoma avanzado.

Vacunas antigénicas definidas en la inmunoterapia del melanoma

Las vacunas alogénicas y autólogas contra el melanoma proporcionan numerosos antígenos potenciales, pero los antígenos más importantes siguen siendo desconocidos y el monitoreo de la respuesta inmune ha sido un desafío. El uso de antígenos definidos ha permitido medir las respuestas inmunitarias específicas de esos antígenos.

Vacunas de gangliósidos en la inmunoterapia del melanoma

Los antígenos tumorales definidos pueden crearse sintéticamente. Varios superficie celular moléculas en células de melanoma pueden ser blanco de anticuerpos, y los anticuerpos contra algunas de estas moléculas se inducen en pacientes con melanoma.

Se han realizado una serie de estudios clínicos con vacunas destinadas a inducir respuestas humorales o de células B al antígeno melanoma, GM2, un gangliósido de la superficie celular. En un estudio piloto, Livingston y sus colegas mostraron una tendencia hacia una mejor supervivencia para los pacientes con enfermedad en estadio III que recibieron gangliósido GM2 / BCG y dosis bajas quimioterapiay demostraron que los pacientes desarrollaron anticuerpos contra el gangliósido GM2. Esto condujo a un estudio aleatorizado más grande de fase III ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) que comparó GM2 / KLH (hemocianina de lapa californiana con proteína xenogénica (KLH) en la vacuna QS-21 adyuvante derivada de saponina con interferón de dosis alta (IFN) α-2b. Este estudio se cerró recientemente debido a mayores tasas de supervivencia en aquellos tratados con adyuvante IFN α-2b.

Vacunas peptídicas en inmunoterapia melanoma

Las vacunas peptídicas están destinadas a estimular respuestas mediadas por células (células T) a antígenos específicos de tumores expresados ​​en la superficie de las células a través de un proceso restringido de clase I del complejo de histocompatibilidad (MHC) principal.

La mayoría de los antígenos peptídicos son débilmente inmunogénicos, por lo que generalmente se administran al paciente junto con un adyuvante inmunitario. Estos adyuvantes, como BCG o “adyuvante incompleto de Freund”, están destinados a inducir inflamación e iniciar el proceso inmune.

Citoquinas, como interleucina (IL) -12 o granulocitos macrófagoEl factor estimulante de colonias (GM-CSF) también se ha administrado simultáneamente con estas vacunas para estimular aún más la respuesta inmune.

Las células de melanoma pueden escapar del reconocimiento y la destrucción por parte del sistema inmune al ocultar sus antígenos. Las células de melanoma de diferentes individuos expresan diferentes antígenos. Por lo tanto, las vacunas con múltiples antígenos pueden ser más efectivas que las compuestas de un solo antígeno.

Se han utilizado ensayos clínicos con vacunas peptídicas con epítopos MAGE-1, MAGE-3, MART-1, gp100, tirosinasa y gp75 para la inmunización de pacientes en estadio III y IV.

Vacunas peptídicas de choque térmico en inmunoterapia con melanoma

Un enfoque reciente consiste en utilizar complejos de proteínas y péptidos de choque térmico (HSPPC) como vacunas. Las proteínas de choque térmico son proteínas de estrés que “protegen” las proteínas antigénicas, alertando al sistema inmunitario para eliminar la enfermedad.

Los complejos peptídicos extraídos de las células de melanoma pueden estimular las células T CD8 + específicas de antígeno en el periférico sangre de pacientes con melanoma. Los datos preliminares han indicado viabilidad, mínima toxicidad, y respuestas clínicas en 18% de los pacientes junto con respuestas de células T específicas de tumor en 50% a 60% de los sujetos.

Actualmente, un estudio de fase III está comparando una vacuna de péptido de choque térmico (HSPPC-96) derivada de un tumor autólogo con terapias estándar (terapia basada en IL-2 y / o dacarbazina / temozolomida y / o resección tumoral completa) en pacientes con melanoma en estadio IV.

CpG ADN vacunas en inmunoterapia melanoma

TLR9 es un peaje receptor encontrado en algunas células inmunes (células dendríticas y células B). Reconoce un patrón específico de nucleótidos encontrado en bacterias y virus conocidos como ADN CpG. Se han desarrollado agonistas sintéticos de ADN CpG que se unen y activan TLR9.

Los agonistas de TLR9 inician una cascada de señales celulares que dan como resultado una respuesta inmune innata y adaptativa altamente específica y dirigida a infecciones y tumores, al generar células T citotóxicas y anticuerpos específicos de la enfermedad. Los agonistas de TLR9 activan las células dendríticas para luchar contra el desarrollo de la tolerancia inmune a patógenos y cánceres.

CPG 7909 es un agonista de TLR9 de oligodesoxinucleótido monocatenario que se está estudiando como adyuvante de la quimioterapia contra el melanoma. Se ha completado un estudio de fase II en pacientes con melanoma avanzado y se iniciará un estudio de fase III en pacientes con melanoma no resecable en estadio IIIb / co estadio IV.

Monoclonal CTLA4 anticuerpo en inmunoterapia melanoma

T citotóxicolinfocitoantígeno 4 asociado (CTLA4) disminuye la función de las células T y, por lo tanto, reduce la efectividad de las vacunas contra el cáncer. El ipilimumab es un anticuerpo monoclonal que bloquea CTLA4 y ha demostrado un aumento de la inmunidad tumoral en el melanoma en estadio IV previamente vacunado. Hasta la fecha, los efectos secundarios del ipilimumab han incluido la piel. erupciones y picazón en un tercio de los pacientes.

Un ensayo aleatorizado de fase III doble ciego evaluó la efectividad de ipilimumab solo o en combinación con una vacuna MDX-1379 (una vacuna peptídica compuesta por dos péptidos de la proteína de melanoma gp100). Porque estos péptidos se unen a HLA-A2, que es reconocido por las células T, solo los pacientes con melanoma en estadio III o IV previamente tratados (con enfermedad no resecable) que son positivos para HLA-A * 0201 fueron elegibles. Los resultados publicados recientemente de este ensayo han demostrado un beneficio de supervivencia general significativo con ipilimumab en comparación con una vacuna contra el cáncer que comprende péptidos restringidos por HLA-A * 0201 derivados de la proteína melanosómica, glicoproteína 100 (gp100) en pacientes con melanoma metastásico, previamente tratados sin éxito con aldesleukina, dacarbazina, temozolomida, fotemustina o carboplatino.

Según los resultados del estudio de fase III, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aprobó ipilimumab para tratar a pacientes con melanoma en etapa tardía (metastásico) en marzo de 2011. Ipilimumab es la primera terapia aprobada por la FDA que demuestra claramente que los pacientes con melanoma metastásico Vive más tiempo tomando este tratamiento. La terapia se está aprobando con una estrategia de evaluación y mitigación de riesgos para informar a los profesionales de la salud y a los pacientes sobre los riesgos del tratamiento.

Citocina y factor de crecimiento modulación en inmunoterapia melanoma

Las citocinas son proteínas solubles que son importantes en la función reguladora de las células del sistema inmune. Las citocinas que se han utilizado clínicamente para tratar pacientes con cáncer incluyen IL-2, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, GM-CSF y TNF (tumor necrosis factor).

• La administración intravenosa de IL-2 recombinante se ha utilizado en ensayos clínicos para pacientes con melanoma metastásico con tasas de respuesta global de aproximadamente el 20%.
• Se usó GM-CSF humanizado recombinante (rh) además de la vacuna contra el tumor autólogo para tratar a pacientes con melanoma metastásico con tasas de respuesta del 20% y una tasa de respuesta completa del 10%.
• La FDA ha aprobado IL-2 e INF-α para el tratamiento del melanoma. Sin embargo, hay efectos secundarios significativos que incluyen síntomas similares a la gripe, dolores musculares, piel erupción, fiebre, debilidad, náuseas y diarrea.

Administración de vacunas contra el melanoma.

Los consejos de enfermería para las vacunas contra el melanoma deben incluir:

• no inyecte en una extremidad que tenía la primario melanoma
• rotar los sitios de inyección
• advertir al paciente de posibles síntomas similares a los de la gripe
• observar al paciente por esterilidad absceso o infección en el sitio de inyección
• instruir al paciente a esperar un menor localizado dolor, irritación, hinchazón e incomodidad en el sitio de inyección
• evaluar y documentar al paciente alergia historia
• seguir estrictas pautas de preparación y administración
• usa la ruta correcta: profunda subcutáneointramuscular o intradérmico inyección
• seleccione el calibrador de aguja según el protocolo de estudio
• algunos protocolos sugieren que los corticosteroides o los medicamentos inmunosupresores no deben administrarse al paciente mientras esté en la vacuna
• monitorizar al paciente por aumento linfadenopatía (Glándulas linfáticas inflamadas)

Conclusiones

Existe un importante esfuerzo de colaboración en los Estados Unidos y Europa que involucra al Instituto Nacional del Cáncer, compañías farmacéuticas, hospitales e institutos de investigación y desarrollo de vacunas contra el cáncer. Se están desarrollando más de 95 vacunas contra tumores, muchas de las cuales son para el tratamiento de pacientes con melanoma.

Actualmente, el único inmunoterapias aprobados por la FDA de EE. UU. para el tratamiento del melanoma son IL-2, INF-α2a e ipilimumab. En la actualidad, ninguna vacuna contra el melanoma ha recibido la aprobación de la FDA. Una búsqueda en la base de datos de ensayos clínicos del Instituto Nacional de Salud revela varios ensayos de fase III y muchos ensayos de fase I y II que investigan una variedad de vacunas como monoterapia o en combinación con otros agentes de quimioterapia para el tratamiento del melanoma.

El uso de vacunas contra el tumor de melanoma actualmente (junio de 2011) no está incluido en la guía práctica de 2010 de la Red Nacional Integral del Cáncer para el tratamiento del melanoma. La Sociedad Estadounidense del Cáncer (2010) señaló que “las vacunas son terapias experimentales que aún no tienen un beneficio comprobado”.

Nota para lectores

Este artículo fue escrito en junio de 2011. La inmunoterapia para el melanoma es un campo en rápida evolución y la información puede quedar desactualizada rápidamente.