Ipilimumab

¿Qué es ipilimumab?

En marzo de 2011, ipilimumab (YERVOY ™; Bristol-Myers Squibb) obtuvo la aprobación de la Agencia de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento de pacientes adultos con estadios III a IV. melanoma no responde a la terapia previa (enfermedad en estadio IV, metastásico melanoma) [1].

Mecanismo de acción de ipilimumab.

Vías reguladoras que limitan la respuesta inmune a cáncer se están caracterizando bien. Ipilimumab es completamente humano monoclonal anticuerpo que activa el sistema inmunitario del cuerpo para combatir el melanoma al inhibir citotóxico T linfocito-asociado antígeno 4 (CTLA-4) molécula [1,2].

CTLA-4 es una molécula en las células T que juega un papel crítico en la regulación de las respuestas inmunes naturales. La presencia de CTLA-4 suprime la respuesta del sistema inmune a la enfermedad, por lo que bloquear su actividad estimula el sistema inmune para combatir el melanoma.

Evidencia clave de ensayos clínicos para ipilimumab

Tres ensayos clínicos previos de fase temprana (fase II) han demostrado que el tratamiento con ipilimumab da como resultado una tasa de supervivencia a un año del 47% al 51% para las personas con melanoma en estadio III o IV, que es casi el doble del número que no está en este tratamiento [3,4].

Ipilimumab también se ha probado en ensayos avanzados (fase III) por sí mismo y en combinación con vacunas, otros inmunoterapias (como interleucina-2), y quimioterapias (como la dacarbazina). Las tasas generales de respuesta variaron del 13% con ipilimumab más la vacuna en pacientes con enfermedad en estadio IV al 17% y 22%, con ipilimumab más dacarbazina o interleucina-2, respectivamente, en pacientes con enfermedad metastásica. Las respuestas han sido duraderas, con más de un tercio de los pacientes tratados con ipilimumab con melanoma avanzado que experimentan un beneficio de supervivencia a largo plazo.

Los resultados publicados recientemente de un ensayo aleatorizado y controlado de fase III han mostrado un primer beneficio de supervivencia global significativo con ipilimumab en comparación con una vacuna contra el cáncer que comprende HLA-A * 0201 – restringido péptidos derivado de la proteína melanosómica, glicoproteína 100 (gp100) en pacientes con melanoma metastásico, previamente tratados sin éxito con aldesleukina, dacarbazina, temozolomida, fotemustina o carboplatino [5]. Ipilimumab, a una dosis de 3 mg por kilogramo de peso corporal, se administró por vía intravenosa con o sin gp100 (2 mg péptido por SC profundo) cada 3 semanas para hasta cuatro tratamientos.

• La mediana de supervivencia global fue de 10.0 meses entre 403 pacientes que recibieron ipilimumab más gp100, en comparación con 6.4 meses entre 136 pacientes que recibieron gp100 solo (estadísticamente significativo, P <0.001).
• La mediana de supervivencia global con ipilimumab solo (en 137 pacientes) fue de 10,1 meses (P = 0,003).
• No se detectaron diferencias en la supervivencia general entre los grupos de ipilimumab (P = 0,76).
• Grado 3 o 4 relacionados con el sistema inmune eventos adversos ocurrió en el 10-15% de los pacientes tratados con ipilimumab y en el 3% tratados con gp100 solo. El más común relacionado con el sistema inmune. acontecimiento adverso fue diarrea, que ocurrió en cualquier grado en el 27-31% de los pacientes en los grupos de ipilimumab.

En base a estos resultados, la FDA de EE. UU. Otorgó la aprobación de comercialización de ipilimumab como tratamiento de segunda línea para el melanoma metastásico en pacientes adultos. La FDA señaló en su anuncio de aprobación que los efectos adversos comunes que pueden resultar de autoinmune Las reacciones asociadas con el uso de ipilimumab incluyen fatiga, diarrea, piel. erupción, endocrino deficiencias (glándula u hormona), y inflamación de los intestinos (colitis) Se observaron reacciones autoinmunes graves y algunas fatales en el 12,9% de los pacientes tratados con ipilimumab. Debido a los efectos adversos inusuales y severos asociados con ipilimumab, la terapia fue aprobada con una Estrategia de Evaluación y Mitigación de Riesgos para informar a los profesionales de la salud sobre estos riesgos graves. También se ha proporcionado una guía de medicamentos a los pacientes para informarles sobre los posibles efectos adversos de la terapia.

Ipilimumab en combinación con nivolumab

La seguridad y eficacia de nivolumab en combinación con ipilimumab y nivolumab en monoterapia para el tratamiento del melanoma avanzado (irresecable o metastásico) se evaluaron en una fase 3, aleatorizada, doble ciego estudiar [6].

Un total de 945 pacientes fueron asignados al azar para recibir nivolumab en combinación con ipilimumab (n = 314), nivolumab como monoterapia (n = 316) o ipilimumab como monoterapia (n = 315).

Los pacientes en el grupo de combinación recibieron nivolumab 1 mg / kg durante 60 minutos e ipilimumab 3 mg / kg durante 90 minutos administrados por vía intravenosa cada 3 semanas durante las primeras 4 dosis, seguido de nivolumab 3 mg / kg como monoterapia cada 2 semanas.

Los pacientes en el grupo de monoterapia con nivolumab recibieron nivolumab 3 mg / kg cada 2 semanas.

Los pacientes en el grupo de comparación recibieron ipilimumab 3 mg / kg y nivolumab combinado placebo por vía intravenosa cada 3 semanas por 4 dosis seguido de placebo cada 2 semanas.

El tratamiento continuó mientras se observara beneficio clínico o hasta que el tratamiento ya no se tolerara. Tumor las evaluaciones se realizaron 12 semanas después aleatorización luego cada 6 semanas durante el primer año, y cada 12 semanas a partir de entonces. El co-primario Las medidas de resultado fueron la supervivencia libre de progresión y la supervivencia general.

En un seguimiento mínimo de 60 meses, la mediana de supervivencia global fue de más de 60.0 meses (mediana no alcanzada) en el grupo de nivolumab-plus-ipilimumab y 36.9 meses en el grupo de nivolumab, en comparación con 19.9 meses en el grupo de ipilimumab ( cociente de riesgo de muerte con nivolumab más ipilimumab frente a ipilimumab, 0,52; cociente de riesgo de muerte con nivolumab frente a ipilimumab, 0,63).

La supervivencia general a los 5 años fue del 52% en el grupo de nivolumab más ipilimumab y del 44% en el grupo de nivolumab, en comparación con el 26% en el grupo de ipilimumab.

No se observó un deterioro sostenido de la calidad de vida relacionada con la salud durante o después del tratamiento con nivolumab más ipilimumab o con nivolumab solo.

Por lo tanto, entre los pacientes con melanoma avanzado, se observó una supervivencia general sostenida a largo plazo a los 5 años en un mayor porcentaje de pacientes que recibieron nivolumab más ipilimumab o nivolumab solo que en aquellos que recibieron ipilimumab solo, sin pérdida aparente de calidad de vida en Los pacientes que recibieron regímenes que contienen nivolumab.

Auxiliar ipilimumab versus dosis altas de interferón alfa 2b

La dosis de ipilimumab adyuvante aprobada actualmente de 10 mg / kg IV fue mayor tóxico y no superior en eficacia al interferón alfa 2b. En cambio, la terapia adyuvante con ipilimumab 3 mg / kg benefició la supervivencia versus las dosis altas de interferón alfa 2b con una mejora significativa en la supervivencia general [7].

1,670 pacientes adultos con resección cutáneo melanoma fueron asignados aleatoriamente (1: 1: 1) a ipilimumab 3 mg / kg (n = 523), dosis altas de interferón alfa 2b (n = 636) o ipilimumab 10 mg / kg (n = 511).

La comparación de ipilimumab 5 mg / kg versus dosis altas de interferón alfa 2b utilizó un análisis por intención de tratar de 1.051 casos y mostró una diferencia de supervivencia global significativa a favor de ipilimumab 3 mg / kg (razón de riesgo [HR], 0,78; 95.6% intervalo de confianza repetido [CI], 0,61–0,99; P = 0,044; Recaída supervivencia libre: HR, 0,85; 99.4% IC, 0.66–1.09; p = 0,065). Para ipilimumab 10 mg / kg versus dosis altas de interferón alfa 2b (n = 989), las tendencias a favor de ipilimumab 10 mg / kg no alcanzaron significación estadística.

Los eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado ≥ 3 ocurrieron en el 37% de los pacientes que recibieron ipilimumab 3 mg / kg, el 79% que recibieron dosis altas de interferón alfa 2b y el 58% que recibieron ipilimumab 10 mg / kg.

Pembrolizumab vs ipilimumab

KEYNOTE-006 fue un abierto, multicéntrico, aleatorizado, controlado, estudio de fase 3 realizado en 87 instituciones académicas, hospitales y centros oncológicos en 16 países [8].

Los pacientes (n = 834) tenían al menos 18 años de edad con un estado de rendimiento de 0 o 1 del Eastern Cooperative Oncology Group, ipilimumab-naive y histológicamente melanoma avanzado confirmado con estado BRAFV600 conocido con hasta uno previo sistémico terapia.

Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a 10 mg / kg de pembrolizumab intravenoso cada 2 semanas (n = 279) o cada 3 semanas (n = 277) o cuatro dosis de ipilimumab intravenoso 3 mg / kg cada 3 semanas (n = 278).

El tratamiento con pembrolizumab continuó durante hasta 24 meses.

La mediana de supervivencia global fue de 32.7 meses (IC 95% 24.5–41.6) en los grupos combinados de pembrolizumab y 15.9 meses (13.3–22.0) en el grupo de ipilimumab (razón de riesgo [HR] 0,73; IC del 95%: 0,61 a 0,88, p = 0,00049).

La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 8,4 meses (IC 95% 6.6-11.3) en los grupos combinados de pembrolizumab versus 3.4 meses (2.9-4.2) en el grupo de ipilimumab (HR 0.57, IC 95% 0.48-0.67, p < 0,0001).

Los eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3–4 ocurrieron en 96 (17%) de 555 pacientes en los grupos combinados de pembrolizumab y en 50 (20%) de 256 pacientes en el grupo de ipilimumab; El más común de estos eventos fue la colitis (11). [2%] vs 16 [6%]), diarrea (diez [2%] vs siete [3%]) y fatiga (cuatro [<1%] vs tres [1%])

Pembrolizumab continuó mostrando superioridad sobre ipilimumab después de casi 5 años de seguimiento.

Eventos adversos de ipilimumab

El ipilimumab puede provocar reacciones inmunes mediadas graves y fatales debido a Célula T activación y proliferación [8]. Estos son:

• Enterocolitis inmunomediada
• Inmunomediado hepatitis
• Inmunomediado dermatitis
• Neuropatías inmunomediadas
• Inmunomediado endocrinopatías, como hipofisitis
• Otros inmunomediados Reacciones adversas, incluyendo ocular manifestaciones

En el caso de cualquiera de estos eventos adversos, el ipilimumab debe suspenderse y el tratamiento debe iniciarse con corticosteroides sistémicos, es decir, prednis (ol) uno o equivalente. Tras la mejora, los corticosteroides deben reducirse gradualmente.

Se ha informado que el vitiligo es un efecto adverso del ipilimumab. Se ha pensado que el vitiligo es un buen pronóstico factor en melanoma metastásico.

Posología y administración de ipilimumab.

La dosis recomendada de ipilimumab es de 3 mg / kg administrada por vía intravenosa durante 90 minutos cada 3 semanas para un total de cuatro dosis. [8].

Para cualquier reacción adversa moderada inmunomediada o para síntomas endocrinopatía, la dosis programada de ipilimumab debe ser retenida. Para los pacientes con resolución completa o parcial de reacciones adversas (Grado 0-1), y que reciben menos de 7.5 mg de prednisona o equivalente por día, se debe reanudar ipilimumab a una dosis de 3 mg / kg cada 3 semanas hasta la administración de todos 4 dosis planificadas o 16 semanas desde la primera dosis, lo que ocurra antes.

Ipilimumab debe suspenderse de forma permanente por cualquiera de los siguientes motivos:

• Persistente moderado reacción adversa(s) o incapacidad para reducir la dosis de corticosteroides a 7,5 mg de prednisona o equivalente por día.
• No completar el tratamiento completo dentro de las 16 semanas posteriores a la administración de la primera dosis.
• Reacciones adversas graves o potencialmente mortales, como colitis con dolor abdominal, fiebreíleo o peritoneal signos, aumento en la frecuencia de las heces (7 o más sobre base), incontinencia fecal, necesidad de hidratación intravenosa durante más de 24 horas, gastrointestinal hemorragiay gastrointestinal perforación.
• Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT)> 5 veces el límite superior de normal o total bilirrubina > 3 veces el límite superior de lo normal.

• Stevens-Johnson síndrome / tóxico epidérmico necrólisis o erupción cutánea complicada por el grosor completo dérmico ulceracióno necrótico, bullosoo manifestaciones hemorrágicas.

• Motor o sensorial severo neuropatía, Síndrome de Guillain-Barré o miastenia gravis
• Reacciones inmunomediadas severas que involucran cualquier sistema de órganos (p. Ej., nefritis, neumonitis, pancreatitis, no infeccioso miocarditis)
• Enfermedad ocular inmunomediada que no responde a actual terapia inmunosupresora.

Contraindicaciones a ipilimumab

Ninguno ha sido reportado [8].

Interacciones farmacológicas con ipilimumab

No se han realizado estudios formales de interacción farmacológica con ipilimumab.

Uso de ipilimumab en poblaciones específicas.

No existen estudios adecuados y bien controlados de ipilimumab en mujeres embarazadas. Ipilimumab debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto (Categoría C del embarazo) [1,8].

• No se sabe si ipilimumab se secreta en la leche humana. Debido a los posibles efectos adversos para el bebé, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o de ipilimumab, teniendo en cuenta la importancia de ipilimumab para la madre.
• No se ha establecido la seguridad y eficacia de ipilimumab en niños.
• En los ensayos clínicos, no se informaron diferencias generales en seguridad o eficacia entre los pacientes de edad avanzada (65 años o más) y los pacientes más jóvenes (menos de 65 años).
• No hay estudios formales de ipilimumab en pacientes con renal Se han realizado deterioros.
• No hay estudios formales de ipilimumab en pacientes con hepático Se han realizado deterioros.
• No se ha evaluado el potencial genotóxico de ipilimumab.
• No se han realizado estudios de fertilidad con ipilimumab.
• los cancerígeno El potencial de ipilimumab no se ha evaluado en estudios con animales a largo plazo.
• Se desconoce si ipilimumab debe usarse antes o después BRAF inhibidor terapia en pacientes adecuados para ambos tratamientos.

Sobredosis con ipilimumab

Actualmente no hay datos disponibles sobre la sobredosis con ipilimumab.