Terapias adyuvantes para el melanoma maligno.

Que es auxiliar ¿terapia?

La terapia adyuvante se define como un tratamiento administrado después de la terapia inicial. En el caso de cutáneo maligno melanoma, la terapia adyuvante es una forma de tratamiento considerada después de una cirugía completa excisión de melanoma (el tratamiento de primera línea) [1].

La inmunoterapia adyuvante está dirigida a eliminar residuos microscópico células de melanoma a través del sistema inmune, con la intención de reducir el riesgo de futuros cáncer reaparición y para mejorar la posibilidad general de cura [1].

¿Quién usa las terapias adyuvantes?

Las indicaciones para considerar las terapias adyuvantes para el melanoma cutáneo incluyen [1–3]:

• Desfavorable localizado enfermedad – melanoma de espesor intermedio (Espesor de Breslow > 1 mm) con o sin patología adicional pronóstico factores como ulceración o aumentado mitótico Velocidad
• Etapa III metastásico melanoma (esto es cuando hay histológico evidencia de melanoma en regional ganglio linfático/ s, en tránsito o satélite metástasis)
• Melanoma localizado con alto riesgo de recurrencia local debido a márgenes de escisión inadecuados o perineural invasión (también denominada neurotropismo)

¿Qué son las terapias adyuvantes para el melanoma?

Inmunoterapia y terapia dirigida contra el cáncer contra el conductor mutaciones han demostrado un beneficio en el melanoma metastásico en estadio IV (cuando está distante metástasis han sido detectados). También se informa que la terapia adyuvante reduce el riesgo relativo de recurrencia en un 40% en el melanoma metastásico en estadio III con una reducción absoluta del 15-25% en el riesgo de recurrencia local y distante. Los datos generales de supervivencia aún no se informan para la inmunoterapia, pero se observan beneficios significativos de supervivencia general con dabrafenib y trametinib combinados con adyuvantes en BRAF– Melanoma metastásico en estadio III mutante.

Los resultados del tratamiento adyuvante se han publicado con inmunoterapia. terapia dirigidao radioterapia que ha sido otorgado hasta por un total de 12 meses.

Inmunoterapia

Hay dos clases de inhibidores del punto de control inmunitario, a partir de 2019.

• los citotóxico T-linfocito-proteína asociada 4 (CTLA4) anticuerpo, ipilimumab (Yervoy^®) [4].
• Proteína de muerte celular programada 1 (PD1) anticuerpos:

  • Nivolumab (Opdivo^®) [4]

  • Pembrolizumab (Keytruda^®) [5].

Inmunoterapias se administran por infusión intravenosa cada tres semanas [4].

Terapias dirigidas

Las terapias dirigidas bloquean la vía de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAP) [6].

• Los inhibidores de BRAF incluyen dabrafenib, vemurafenib y encorafenib.
• Los inhibidores de MEK incluyen trametinib, cobimetinib y binimetinib.

Los inhibidores de BRAF se administran por vía oral dos veces al día; una Inhibidor de MEK generalmente se toma por vía oral una vez al día [8]. Un inhibidor de BRAF y MEK generalmente se usan juntos en terapia combinada para limitar temprano tumor resistencia a la terapia de agente único [7].

Terapia de radiación

Estereotáctico La radioterapia de haz externo se puede considerar después de terapéutico linfadenectomía para reducir la tasa de nodal recurrencia, particularmente cuando hay un extranodal extensión del melanoma metastásico [8,9].

Cuales son los contraindicaciones con terapias adyuvantes?

Por lo general, a los pacientes con menor riesgo o melanoma localizado delgado no se les ofrecen actualmente terapias adyuvantes (enfermedad en estadio I / IIA) [1,2].

Las contraindicaciones relativas para el uso de inmunoterapia incluyen:

• Embarazo: debido a las preocupaciones sobre la posible pérdida de la madre inmunológico tolerancia al feto [10]
• Una historia de mal control o descontrol autoinmune enfermedad: la activación del sistema inmune por inmunoterapia puede conducir a un empeoramiento de la condición autoinmune [11]
• Organo trasplante – ha habido informes aislados de rechazo rápido del órgano trasplantado cuando se han utilizado inhibidores del punto de control. La inmunoterapia aún puede considerarse en renal trasplante pacientes si también son diálisis candidatos [12]
• Un grave o potencialmente mortal reacción adversa a inmunoterapia previa [13].

La terapia dirigida con inhibidores de BRAF es contraindicado para pacientes sin el controlador BRAF V600 mutación [7].

Que es neoadyuvante ¿terapia?

A diferencia de la terapia adyuvante, que se administra después de la cirugía para eliminar el melanoma, la terapia neoadyuvante es un tratamiento de inducción comenzó antes de la escisión. Normalmente se usa cuando el primario el melanoma no es resecable (es decir, es un tumor grande, el defecto de la escisión no se puede cerrar o la escisión sería inaceptable cosméticamente) o cuando cualquier ganglio o visceral Las metástasis de melanoma son demasiado voluminosas para eliminarlas de manera segura. La intención de la terapia neoadyuvante es reducir el tamaño del tumor para permitir que la cirugía tenga lugar [14].

¿Cuáles son los beneficios de la terapia adyuvante para el melanoma metastásico en estadio III?

Los primeros resultados de los programas de investigación clínica están demostrando beneficios consistentes y clínicamente significativos de las terapias e inmunoterapias dirigidas en el melanoma metastásico en etapa III cuando el melanoma se ha resecado por completo.

Inmunoterapia

Los datos iniciales de investigación sobre la inmunoterapia con ipilimumab en el melanoma metastásico en estadio III incluyeron dos estudios principales. La probabilidad de supervivencia general a los 5 años mejoró en un 28%, y el riesgo de recurrencia de melanoma metastásico a los 5 años mejoró en un 24% en aquellos asignados al azar a ipilimumab en comparación con placebo [15].

• En el ensayo CheckMate 238, la supervivencia libre de recurrencia se redujo en un 35% en aquellos asignados al azar para recibir nivolumab en comparación con ipilimumab con reducción grave eventos adversos [4].
• En el estudio KEYNOTE-054, los pacientes asignados al azar a pembrolizumab tuvieron una reducción del 43% en el riesgo de recurrencia o muerte en comparación con el placebo. [5].

Terapia dirigida

Estudios sobre inhibidores de BRAF y BRAF / MEK dual inhibición para pacientes con melanoma metastásico en estadio III se realizaron antes de los estudios de inmunoterapia. Los resultados clave se enumeran a continuación. Se demostró una mejora constante en la supervivencia general (SG) de los pacientes con el uso de la inhibición de un solo agente MEK / BRAF en comparación con el placebo. Este beneficio se incrementó con la doble inhibición [7,16]. Debido a los efectos adversos de la terapia dirigida, uno de los componentes puede necesitar ser detenido [17].

CR: respuesta completa; PR: respuesta parcial; CR + PR%: porcentaje de pacientes con una respuesta parcial o completa; SLP: supervivencia libre de progresión; OS: supervivencia general

Radioterapia adyuvante

Local controlar del melanoma maligno puede mejorarse con radioterapia adyuvante si el riesgo de recurrencia local sigue siendo inaceptablemente alto después de la escisión quirúrgica, como con:

• Inadecuado escisión amplia márgenes, a menudo debido a restricciones anatómicas o cosméticas alrededor del ojo /conjuntiva, nariz, labios u orejas [21]
• Lesiones satelitales
• Neurotropismo (invasión perineural) en histología [8,9]
• Desmoplástico melanoma, debido a su tendencia a la recurrencia local.

Aunque los ensayos controlados aleatorios no han evaluado el beneficio de la radioterapia adyuvante, varias grandes cohortes observacionales han informado resultados positivos con una mejora del 50-85% en el riesgo de recurrencia local. También se observó evidencia posible de disminución de la recurrencia ganglionar [22–24].

El local inflamatorio Los efectos resultantes de la radioterapia pueden proporcionar un impulso sinérgico al eficacia de inmunoterapia [25,26]. Se están realizando más investigaciones para evaluar sus beneficios. [27,28].

¿Cuáles son las desventajas de las terapias adyuvantes?

Los beneficios comparativos de la inmunoterapia con los tratamientos tradicionales. quimioterapia han cambiado el juego para el tratamiento del melanoma metastásico en algunos pacientes. Sin embargo, en muchos pacientes, el melanoma no responde a la inmunoterapia o solo responde parcialmente. Además, las terapias dirigidas solo están indicadas para aquellos cuyo melanoma lleva la mutación del controlador BRAF V600 (aproximadamente 40-50% de melanoma cutáneo) [29].

Todavía hay preguntas por responder sobre la terapia adyuvante para el melanoma.

• ¿La inmunoterapia adyuvante mejora la supervivencia general de los pacientes con melanoma metastásico en estadio III?
• ¿Es mejor administrar inmunoterapia adyuvante para el melanoma metastásico en estadio III o esperar hasta que se desarrolle la enfermedad del melanoma metastásico en estadio IV?
• Si un paciente tiene una mutación BRAF V600, ¿deberíamos usar primero terapia dirigida o inmunoterapia?
• ¿La inmunoterapia adyuvante o la terapia dirigida reducirían el riesgo de la enfermedad si se usan en una etapa temprana del melanoma? Actualmente, un estudio está reclutando participantes para responder esta pregunta en el melanoma en etapa IIB-C (2019).

¿Cuáles son los efectos secundarios y los riesgos de las terapias adyuvantes?

Los tratamientos adyuvantes generalmente se toleran bien con una comparación a corto plazo mayor toxicidad con inhibición combinada BRAF / MEK en comparación con la inmunoterapia; Sin embargo, existe un riesgo de toxicidad permanente con la inmunoterapia adyuvante.

Efectos secundarios de la inmunoterapia.

La inmunoterapia puede provocar efectos secundarios debido a la activación inmune. [13,30]. Las tasas descritas a continuación son para los inhibidores de PD-1 (nivolumab y pembrolizumab); Los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario suelen ser más frecuentes con la inhibición de CTLA-4 (ipilimumab).

• Fatiga en ~ 25% con un inhibidor de PD-1
• Piel: prurito, dermatitiso vitiligo en ~ 34%
• Tracto gastrointestinal: colitis causando diarrea en 13% (el riesgo es mayor con la combinación de ipilimumab y nivolumab)
• Tiroides disfunción: hipertiroidismo o hipotiroidismo en ~ 10%
• Artralgia en ~ 7%
• Hepatitis 5–10%
• Neumonitis en 2–4%
• Miositis
• Agudo lesión renal
• Raramente, hipófisis.

Efectos secundarios de las terapias dirigidas.

La combinación de dabrafenib / trametinib causa los siguientes efectos adversos [17].

• Pirexia
• Fatiga
• Náusea
• Dolor de cabeza
• Diarrea
• Vómitos
• Artralgia
• Dermatitis
• Nuevo cáncer cutáneo cutáneo, especialmente escamoso celda carcinoma (una BRAF efecto inhibidor)
• Efectos cardíacos (disfunción ventricular izquierda)
• Ocular efectos (visión borrosa, coriorretinopatía)
• Pulmonar efectos (intersticial enfermedad pulmonar, neumonitis).

Efectos secundarios de la radioterapia.

Los efectos secundarios agudos de la radioterapia pueden incluir [31,32]:

• Descamación
• Eritema
• Relacionado con el órgano inflamación y edema (p.ej, esofagitis, mucositis, neumonitis)
• Fatiga.

Los efectos secundarios tardíos de la radioterapia pueden incluir:

• Hipopigmentación o hiperpigmentación
• Telangiectasia
• Epidérmico atrofia y fragilidad
• Alopecia y atrofia de las glándulas sudoríparas
• Necrosis de Tejido suave, cartílago o hueso
• Inducido por la radiación malignidad – carcinoma de células escamosas, basal carcinoma celular