Mutação na linha germinativa de BAP1 e tumores melanocíticos inativados por BAP1

O que é a proteína 1 associada a BRCA1?

A proteína 1 associada a BRCA1 (BAP1) é um nuclear proteína codificada por BAP1 tumor-supressor gene Localizado em cromossoma 3 (locus 3p21.1). A proteína BAP1 atua como um dessubiquitinante. enzima - remove a ubiquitina, um regulador da degradação de proteínas e está envolvida em muitas chaves celular recursos incluindo:

• DNA reparar
• Dessubiquitinação de histona (proteínas que "empacotam" DNA em cromossomos)
• Cromatina remodelação (o processo que abre as bobinas de DNA para permitir a expressão do gene)
• Transcrição (o processo que copia o DNA em RNA para fazer proteínas)
• Regulação do ciclo celular [1].

Para mais informações sobre genes associado com melanoma, consulte as páginas DermNet em Genes and Melanoma, Melanoma Genetics e Genético testes de melanoma.

Quem recebe o linha germinativa BAP1 mutação?

a predomínio linha germinativa BAP1 mutações na população em geral não é conhecido. Pelo menos 215 indivíduos afetados de 87 famílias foram relatados na literatura até o momento (em setembro de 2018) [2].

O que causa a linha germinativa? BAP1 mutação?

Linha germinativa BAP1 mutações são herdadas em um autossômico padrão dominante, o que significa que apenas um dos pais precisa ser portador do gene mutado para que o filho herde a doença. Cada somático célula da prole afetada carrega um mutante BAP1 alelo e um alelo normal de tipo selvagem. Um adicional de mutação somática deve ser adquirido no alelo de tipo selvagem para a célula perder BAP1 função supressora de tumor.

O exato genótipo–fenótipo correlação entre localização e tipo de mutação e Câncer o risco não é conhecido [3]. Alguns mecanismos de mutagênese foram relatados, a maioria dos quais resulta em uma proteína truncada [4].

Nem todas as mutações são prejudiciais à função da proteína. Significativo BAP1 Mutações são aquelas que afetam a sequência de localização nuclear, resultando na retenção da proteína no citoplasma, ou o domínio catalítico da ubiquitina hidrolase do terminal carboxi, que afeta a atividade de desubiquitinação [2,5].

Que condições estão associadas à linha germinal? BAP1 mutação?

Em 2011, um câncer hereditário predisposição síndrome foi proposto em associação com a linha germinal BAP1 mutação [6-8]. Transportadoras da mutação têm uma alta frequência de quatro tumores malignos principais; estes são:

• Maligno mesotelioma (pleural e peritoneal)
• Uveal (ocular) melanoma
• Cutâneo melanoma
• Renal célula carcinoma.

Uma ampla gama de outros tumores foi relatada em associação com a mutação, incluindo um aumento incidência de:

• Basal carcinoma celular
• Câncer de mama
• Colangiocarcinoma
• Meningioma
• Neuroendócrino tumores
• Câncer de tireoide.

Embora tenha um local de ligação à proteína BRCA1, as mutações no BAP1 gene não são comuns no câncer de mama associado a BRCA1. Mais estudos são necessários para confirmação.

O risco ao longo da vida de desenvolver câncer em pessoas com mutação da linha germinativa Não é conhecido. São necessários grandes estudos populacionais para estimar a verdadeira incidência de câncer naqueles com a mutação. Nos 215 casos relatados, 60 indivíduos (28%) desenvolveram melanoma uveal, 48 mesoteliomas (22%), 38 (18%) melanoma cutâneo e 20 (9%) carcinoma de células renais. [2]. No entanto, a linha germinativa BAP1 as mutações representam apenas uma pequena proporção desses cânceres em geral; aproximadamente 1,6% [8,9] para 4% [10,11] de uveal melanomas, 1–2% [12] para mesotelioma maligno, 0,01% [13] a 0,63% [6,10] para melanoma cutâneo, e 1,2% [14] para carcinomas de células renais.

Câncer em BAP1 portadores de mutação são relatados em uma idade média de início mais jovem e têm uma variação previsão significância em relação à população geral (Tabela 1). Linhagem somática e germinativa BAP1 a perda está associada a um fenótipo mais agressivo no melanoma uveal [9,15,16] e carcinoma de células renais [17,18], possivelmente menor sobrevida livre de doença e sobrevida específica do melanoma no melanoma cutâneo [19], mas melhor sobrevida geral no mesotelioma [20-22].

Que e um BAP1-inativado melanocítico tumor?

a BAP1O tumor melanocítico inativado é um tipo raro de melanocítico nevo e é uma das primeiras e mais comuns manifestações clínicas da linha germinal BAP1 mutação. O tumor é caracterizado pela perda de BAP1 expressão na coloração com imunoperoxidase; isso foi descrito pela primeira vez por Thomas Wiesner em 2011 [6]. BAP1Os tumores melanocíticos não ativados ocorrem em aproximadamente 67-75% da linha germinal BAP1 portadores, tipicamente após a segunda década de vida [2,5]. Esses tumores eram inicialmente histologicamente Classificado como atípico Tumores Spitz devido a características de sobreposição entre Spitz naevi e melanoma spitzoid, mas em um molecular nível, BAP1 perda e BRAF A mutação não é observada na maioria dos tumores Spitz atípicos.

Na Organização Mundial da Saúde 2018 Classificação da OMS de tumores de pele, BAP1-nativado (4ª Ed, 2018), os tumores melanocíticos inativados com BAP1 são classificados como BAP1-nevus inativado e BAP1-Melanocitoma inativado (se houver características atípicas) [23].

Outros nomes incluem BAP-oma, nevo de Wiesner, melanocítico BAP1-mutante atípico intradérmico melanoma melanocítico nevóide e tumor proliferação.

BAP1-tumores melanocíticos inativados podem ser esporádicos em indivíduos sem BAP1 mutação ou linha germinativa BAP1 família síndrome [6].

Quais são as características clínicas de BAP1tumor melanocítico inativado?

BAP1Os tumores melanocíticos ativados aparecem da segunda à terceira década de vida. Estão circunscrito rosa, laranja, bronzeado ou cor de pele pápulas, com tamanho médio de 5 mm. Outros recursos incluem:

• Uma forma de cúpula o pedunculado morfologia
• Uma semelhança clínica com dérmico naevi
• Cinco a 50 lesões por indivíduo
• Uma localização típica no couro cabeludo e no tronco.

Quais são as características dermatoscópicas de BAP1tumor melanocítico inativado?

Dermatoscopia de BAP1tumor melanocítico inativado não está bem descrito (apenas relatos de casos).

• Pode haver uma área central rosa não estruturada, com uma variedade de distribuição do periférico pigmentado glóbulos
• Pode haver polimorfo vasos centralmente [2].
• Algumas lesões têm uma assimétrico padrão multicomponente com um periférico treliça padrão globular, que pode refletir o adjacente componente comum de nevos a partir do qual o tumor pode evoluir [23,24].
• Outras lesões têm uma área central esbranquiçada não estruturada com pontos ou manchas acinzentadas irregulares e periféricos irregulares, linear vasos [24].

Quais são os histológico características de BAP1tumor melanocítico inativado?

UMA BAP1Tumor melanocítico inativado é predominantemente baseado no derme (figura a), mas pode ser combinado com uma área de fixação adjacente menor que tem células nevóides mais regulares (representando um componente de nevo comum).

• BAP1Os tumores melanocíticos não ativados são compostos principalmente de grandes epitelióide (ou spitzoid) melanócitos com copioso eosinofílico citoplasma e grande vesicular núcleos (Figura b, que também mostra melanócitos regulares menores circundantes, e figura c).
• As características do Spitzoid incluem marcação citológica atypia com nuclear pleomorfismo, hipercromatismoe nucléolos predominantes; no entanto, esses tumores carecem dos corpos de Kamino e dos melanócitos fusiformes, que geralmente são vistos em nevos de Spitz [25].
• Para refletir o espectro de atipia demonstrado por BAP1Tumores de pele inativados, a terminologia da OMS classifica aqueles com benigno- células navóides aparentes e atipia mínima como BAP1nevos ativados, e aqueles com grandes células epitelioides altamente atípicas e pleomorfismo marcado como BAP1 melanocitomas [23].
• Há baixo mitótico atividade tumoral e infiltração linfócitos estão frequentemente presentes

Um tumor melanocítico inativado por BAP1 é BAP1 negativo (perda bialélica) e com melanócitos. Observe que há uma perda de BAP1 expressão em imuno-histoquímica (IHC) de melanócitos epitelioides maiores, enquanto os melanócitos regulares retêm BAP1 expressão (figura d).

BAP1-deficiente ferimentos. Homem 14, costas com lesão pedunculada. Imagens fornecidas pelo Professor Richard Scolyer.

Qual é o potencial maligno do BAP1-tumor melanocítico inativado?

Muito pouco se sabe sobre a história natural de BAP1tumor melanocítico ativado fenotípico ou características histológicas de primário melanoma cutâneo nesta coorte. Apesar da alta contagem de lesões em pacientes com BAP1Tumores melanocíticos inativados, há baixo índice de melanoma cutâneo [2]. Bialelic BAP1 perda e BRAF a mutação não é suficiente para o desenvolvimento do melanoma [6]. Tem havido alguns relatos da transformação de um BAP1Tumor melanocítico inativado para melanoma [26]. Dependendo do grau de atipia, as lesões podem ser classificadas como de potencial maligno incerto. Eles geralmente têm um indolente curso [27].

Como é um BAP1-Tumor melanocítico inativado controlado?

Não existem diretrizes prescritivas para a gestão de BAP1-Tumor melanocítico inativado. Qualquer identificado BAP1O tumor melanocítico inativado deve ser seguido de perto com imagens dermatoscópicas digitais sequenciais e removido se ocorrer uma alteração. Se extirpado, complete excisão com margens histologicamente claras é obrigatório. Deve-se considerar a discussão de lesões com potencial maligno incerto em uma reunião multidisciplinar de melanoma.

Quem deve ser considerado para o rastreamento genético?

As indicações para testes genéticos incluem uma forte história pessoal ou familiar de todas as quatro principais doenças malignas, juntamente com vários nevos melanocíticos que se assemelham BAP1Tumores melanocíticos inativados ou tumores epitelioides atípicos com características spitzoid em patologia [3,27].

Os pacientes devem ser encaminhados para aconselhamento genético antes da decisão de testar a mutação genética. Ao encaminhá-lo para o teste, seu médico deve ter em mente que atualmente não há planos de vigilância de câncer formalizados para pacientes com diagnóstico de linha germinativa positiva. BAP1 mutação.

Como é a linha germinativa? BAP1 mutação diagnosticada?

O teste de detecção de mutação envolve o sequenciamento direto (Sanger) do sangue ou DNA salivar e o sequenciamento direto do tecido tumoral. BAP1O tecido tumoral melanocítico ou outro tecido tumoral inativado pode ser examinado quanto à perda de BAP1 coloração nuclear em IHQ, pois é altamente sensível e específica [27]. No entanto, existe o risco de falsos negativos. Perda de dois BAP1 alelos é necessário para o teste mostrar uma falta total de BAP1 expressão. Nevos melanocíticos na linha germinativa BAP1-mutantes não podem ser BAP1 deficientes na coloração IHC, pois retêm um alelo de tipo selvagem. As células com inativação mono-alélica terão coloração nuclear, mas também podem mostrar coloração citoplasmática para BAP1 se a sequência de localização nuclear é afetada [2]. Selecionando um nevo que se parece com um BAP1Tumor melanocítico interno positivo ou inativado ao controle você pode reduzir esse risco.

tenha em conta que BAP1Os nevos deficientes podem estar presentes em indivíduos sem a mutação da linha germinativa (devido a uma causa somática com dois derrames confinados ao tecido tumoral). O teste genético formal é sempre necessário para diagnosticar a mutação da linha germinativa.

Qual é o gerenciamento da linha germinativa? BAP1-paciente positivo?

Não há diretrizes formais ou baseadas em evidências de vigilância do câncer para pacientes com linhagem germinativa BAP1 mutação. As recomendações de vigilância propostas atualmente incluem triagem para melanoma uveal, melanoma cutâneo, carcinoma de células renais e mesotelioma. [1,3,5,20,28–30].

Melanoma uveal

Uma revisão anual com um oftalmologista A especialização em melanoma uveal é recomendada, começando aos 16 anos (uma idade mais jovem pode ser considerada se um membro da família foi diagnosticado com melanoma uveal precoce). Alguns sugerem começar a triagem aos 11 anos de idade, que é cinco anos mais jovem do que o primeiro relatado BAP1melanoma uveal associado [3,28]. Um exame oftalmológico semestral é recomendado a partir dos 30 anos. O exame deve consistir em oftalmoscopia indireta com pupila bem dilatada, campo amplo fundo fotografia e ocular ultrassom.

Melanoma cutâneo

Um exame de pele abrangente duas vezes por ano deve ser realizado por um dermatologista especializada em melanoma, que envolve uma revisão sistemática da fotografia de corpo inteiro a partir dos 18 anos. Exame dermatoscópico digital sequencial ou excisão de qualquer irregularidade leve ou BAP1Uma lesão semelhante a um tumor melanocítico desativado é recomendada. A proteção solar também deve ser enfatizada.

Carcinoma de células renais e mesotelioma

A avaliação anual deve começar entre as idades de 30 e 55 anos com um exame clínico abdominal e respiratório procurando massas abdominais, distensão, asciteou sinais de um Derrame pleural.

• O paciente pode ter a opção de investigar os sintomas ou assintomático vigilância de imagens a cada dois anos. A imagem envolve ultrassom do tórax e do trato renal e a consideração de imagem de ressonância magnética (Ressonância magnética) para investigar doença pleural ou peritoneal.
• Após os 55 anos, considere adicionar abdômen / tórax tomografia computadorizada (Connecticut) com contraste a cada dois anos como alternativa à ressonância magnética.
• Considere seguir o protocolo estabelecido para a doença de von Hippel-Lindau, que envolve ultrassonografia abdominal / renal anual e tomografia computadorizada ou ressonância magnética a cada dois anos [3].

• Fumar e exposição ao amianto devem ser evitados.

Quais são as futuras opções de tratamento para pacientes avançados BAP1relacionado ao câncer?

a terapêutico benefício de medicamentos que visam diferentes partes do BAP1 caminho está sob investigação para BAP1-Cânceres mutantes Atualmente, existem ensaios clínicos de Fase II e III do inibidor da histona desacetilase vorinostat (HDACi) e inibidores do potenciador zeste homólogo 2 (EZH2) (por exemplo, Tazemetosat) para pacientes com mesotelioma pleural avançado e metastático melanoma uveal. Perdida de BAP1 leva a ubiquitinação anormal da histona H2A e superexpressão de EZH2, que HDAC e EZH2 podem neutralizar, respectivamente [5].

obrigado

Gostaríamos de agradecer à geneticista clínica Dra. Annabel Goodwin, A / Prof R Max Conway e ao Dr. Rony Kapoor por sua discussão sobre a incidência de câncer e questões de vigilância nesta coorte, e coautoria nos últimos BAP1 proposta de vigilância [30].