Principais evidências de ensaios clínicos para interferon para melanoma

Introdução

Existem três tipos de interferon alfa disponíveis comercialmente: peginterferon alfa-2b (Sylatron®; Schering-Plough Corporation, Madison, New Jersey) [NJ], EUA), Interferon alfa-2b (Intron® A; Schering-Plough Corporation , Madison NJ, EUA) e interferão alfa-2a (Roferon®, Hoffmann-La Roche, Madison, NJ, EUA); cada um difere minimamente em sua sequência de aminoácidos.

Todas as preparações estão disponíveis na Nova Zelândia, exceto para peginterferon alfa-2b.

Peginterferon alfa-2b (Sylatron®)

• Em 2011, o FDA aprovou peg-interferon alfa-2b para melanoma como assistente tratamento cirúrgico em pacientes com microscópico ou bruto nodal participação, em até 84 dias após a cirurgia definitiva ressecção incluído completo linfadenectomia.
• A aprovação do medicamento foi baseada em um período de 5 anos, abrir, ensaio clínico multicêntrico de 1.256 pacientes com melanoma (EORTC [Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento de [Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento deCâncer]18991).
• Os pacientes foram aleatoriamente designados para observação (sem terapia) (n = 629) ou para peginterferon alfa-2b (n = 627) a uma dose de 6 µg / kg por subcutâneo injeção uma vez por semana para 8 doses seguidas por uma injeção subcutânea de 3 µg / kg uma vez por semana por um período total de tratamento de até 5 anos
• Os pacientes foram avaliados por metástase a cada 3 meses nos primeiros 2 anos e a cada 6 meses nos anos restantes.
• A principal medida de resultado foi recaída- sobrevida livre (RFS), definida como o tempo desde a randomização até a primeira data de qualquer recidiva (local, regional, em trânsito ou distante), ou morte por qualquer causa. As medidas de desfecho secundário incluíram a sobrevida global.
• No seguimento médio de 7,6 anos, houve 384 recorrências ou mortes no grupo peginterferon alfa-2b versus 406 recorrências ou morte no grupo de observação (razão de risco [HR], 0,87; intervalo CI Confiança de 95%, 0,76 a 1,00; P = 0,55).
• No seguimento médio de 7,6 anos, os pacientes que tomaram peginterferon alfa-2b tiveram um RFS mediano estimado de 34,8 meses (IC 95%, 26,1 - 47,4).
• Os doentes que não tomaram peginterferão alfa-2b tiveram um RFS médio estimado de 25,5 meses (IC 95%, 19,6 - 30,8).
• No melanoma ulcerado de estágio III-N1, RFS (HR, 0,72; 99% CI, 0,46 a 1,13; P = 0,06), sobrevida livre de metástases à distância (HR, 0,65; IC 99%, 0,41 a 1,04; p = 0,02) e sobrevida global (HR, 0,59; 99%, 0,35 a 0,97; P = 0,006) foram prolongados com tratamento com peginterferão alfa-2b.
• Peginterferon alfa-2b não afetou a sobrevida global entre os 2 grupos de pacientes (P = 0 .57).
• PEG-interferon alfa-2b foi descontinuado por toxicidade em 37% de pacientes.

Interferon alfa-2b (Intron®A)

• Em 1996, o FDA aprovou o interferon alfa-2b como tratamento adjuvante para cirurgia em maligno pacientes com melanoma com alto risco de sistêmico reaparecimento.
• A aprovação foi baseada na segurança e eficácia Os resultados do interferon alfa-2b avaliados em pacientes com melanoma que estavam livres de doença (após a cirurgia), mas com alto risco de recorrência sistêmica, conforme relatado no estudo ECOG [European Cooperative Oncology Group] 1684 e no estudo ECOG 1690.

ECOG 1684

• Eles incluíram 287 pacientes com lesões de melanoma de Espessura de Breslow > 4 mm, ou pacientes com lesões de Breslow de qualquer espessura com primário ou recorrente envolvimento do linfonodo
• 143 pacientes foram randomizados para receber interferon alfa-2b a 20 milhões de UI / m² por via intravenosa cinco vezes por semana durante 4 semanas (fase de indução) seguido por 10 milhões de UI / m² por via subcutânea três vezes por semana durante 48 semanas (fase de manutenção).
• Os restantes 137 pacientes foram observados.
• A terapia com interferon alfa-2b foi iniciada ≤56 dias após a ressecção cirúrgica.
• O tempo médio de recidiva para pacientes tratados com interferon alfa-2b versus pacientes em observação foi de 1,72 anos versus 0,98 anos (p <0,01, intervalo de registro estratificado).
• A taxa de sobrevida livre de recidiva estimada em 5 anos, usando o método Kaplan-Meier, foi de 37% para pacientes tratados com interferon alfa-2b versus 26% para pacientes em observação.
• O tempo médio de sobrevida global para pacientes tratados com interferon alfa-2b versus observação foi de 3,82 anos versus 2,78 anos (p = 0,047, intervalo de registro estratificado).
• A taxa de sobrevida global estimada em 5 anos, usando o método Kaplan-Meier, foi 46% para pacientes tratados com interferon alfa-2b versus 37% para pacientes em observação.
• A terapia com interferon alfa-2b foi descontinuada devido a eventos adversos em 8% de pacientes durante a indução e 18% de pacientes durante a manutenção.
• A reação adversa relatada com mais frequência foi fadiga, observada em 96% dos pacientes.
• Outras reações adversas que foram registradas em> 20% de pacientes tratados com interferon alfa-2b foram incluídas. neutropenia (92%), febre (81%), mialgia (75%), anorexia (69%), vômitos / náuseas (66%), aumento hepático AST (63%), dor de cabeça (62%), calafrios (54%), depressão (40%), diarreia (35%), alopecia (29%), sensação de paladar alterado (24%), tontura /Vertigem (23%), e anemia (22%)

ECOG 1690

• Os pacientes com melanoma de alto risco ressecado foram randomizados igualmente para um dos três grupos: tratamento com altas doses de Intron® A por 1 ano (mesmo esquema que ECOG 1684), tratamento com baixas doses de Intron® A por 2 anos (3 milhões de unidades internacionais / dia 3 vezes por semana SC), e observação.
• Consistente com os resultados do ECOG 1684, a terapia com altas doses de Intron® A demonstrou uma melhora na sobrevida livre de recidiva (RFS 48% estimado em 3 anos versus 41%; RFS médio de 2,4 versus 1,6 anos, P = não significativo).
• A sobrevida livre de recidiva no braço de baixa dose de Intron® A foi semelhante à observada no braço de observação.
• Nem a terapia de alta dose nem de baixa dose com Intron® A mostrou um benefício de sobrevida geral em comparação com o grupo de observação.

Interferão alfa-2a (Roferon®-A)

• O interferon alfa-2a é produzido biossinteticamente usando DNA tecnologia.
• É o produto de um humano clonado. glóbulo branco interferon gene inserido e expresso em um bactéria chamada Escherichia coli.
• O interferão alfa-2a foi aprovado na União Europeia para o tratamento do melanoma maligno avançado.
• Pacientes com melanoma maligno avançado demonstraram ser objetivos regressão do cutâneo e visceral tumores em terapia com Roferon®-A sozinho ou em combinação com dacarbazina em pequenos ensaios clínicos.
• Em junho de 1999, o interferon alfa-2a também foi aprovado na União Europeia para o tratamento adjuvante de pacientes com melanoma maligno (tumor espessura> 1,5 mm) removido cirurgicamente e sem nódulos ou distantes metástase antes de iniciar o tratamento.
• A aprovação da União Europeia foi baseada nos resultados de 2 estudos randomizados de fase III conduzidos na França e na Áustria.

Ensaio em grupo cooperativo francês de melanoma

• No French Cooperative Group Trial, a eficácia de Roferon®-A foi avaliada em pacientes com melanoma cutâneo primário mais espesso que 1,5 mm e sem metástases linfonodais clinicamente detectáveis em um grande estudo randomizado envolvendo 253 pacientes.
• Os pacientes receberam Roferon®-A na dose de 3 milhões de UI SC três vezes por semana durante 18 meses, em comparação com 246 controles não tratados.
• Após um acompanhamento médio de 4,4 anos, houve uma extensão significativa do intervalo livre de recidiva (p = 0,035), mas não houve diferença estatisticamente significativa na sobrevida global (p = 0,059) em pacientes tratados com Roferon®-A em comparação com os controles. O efeito geral do tratamento foi uma redução de 25% no risco de recaída.
• Apenas 10% dos pacientes apresentaram eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 3 ou 4 da OMS.
• O tratamento foi compatível com a vida diária normal.

Estudo de grupo cooperativo austríaco de melanoma

• No estudo do Grupo Cooperativo de Melanoma Austríaco, 311 pacientes com melanoma com espessura de Breslow> ou = 1,5 mm foram designados para tratamento adjuvante com Roferon®-A (n = 154) ou observação (n = 157), após excisão do tumor primário
• O interferão alfa-2a foi administrado diariamente numa dose de 3 milhões de unidades internacionais (mIU) por via subcutânea (sc) durante 3 semanas (fase de indução), em seguida, uma dose de 3 mIU sc três vezes por semana durante 1 ano ( fase de manutenção).
• Em um tempo médio de observação de 41 meses, um período significativamente prolongado (P = 0,02), a sobrevida livre de doença foi observada em pacientes tratados com interferon alfa-2a versus aqueles que foram submetidos à cirurgia isoladamente, em uma análise por intenção de tratar.
• O interferon alfa-2a não está aprovado nos EUA para o tratamento adjuvante do melanoma maligno.
• O Comitê Consultivo sobre Drogas do Câncer do FDA dos EUA se recusou a recomendar a aprovação do Roferon®-A (interferon alfa-2a recombinante, Hoffmann-La Roche) para o tratamento adjuvante de melanoma maligno ressecado cirurgicamente, sem evidências clínica de doenças nodais.

Direções futuras

• O interferon alfa-2b adjuvante tem sido comumente usado para o tratamento de melanoma maligno avançado nos EUA e na Europa.
• No entanto, o interferon alfa-2b permanece uma terapia controversa.
• A toxicidade é substancial, sendo a toxicidade neuropsiquiátrica, constitucional e hepática os principais problemas.
• A eficácia é considerada modesta por muitos, especialmente quando comparada à toxicidade que tem um impacto substancial na qualidade de vida.
• As metanálises mostraram efeitos altamente significativos do tratamento com interferon alfa-2b na sobrevida livre de recidiva (taxas de risco, 0,82-0,87) e melhorias pequenas, mas estatisticamente significativas na sobrevida global (taxas de risco, 0,89-0,93) em pacientes com metástases em linfonodos predominantemente regionais.
• Como tal, os esforços contínuos para maximizar o benefício e limitar a toxicidade examinando a dose e o cronograma permanecem relevantes.
• O surgimento de novas abordagens para o tratamento do melanoma no cenário de doença avançada cria oportunidades para terapias mais bem toleradas no cenário adjuvante.
• A descoberta de que melanomas Freqüentemente, eles contêm oncogenes condutores.A abordagem para o tratamento de pacientes com doença avançada mudou.
• a BRAF vemurafenib e inibidores de dabrafenib e os Inibidor de MEK trametinibe melhora significativamente a sobrevida em pacientes com doença avançada.
• A eficácia dos inibidores de checkpoint ipilimumabe e nivolumabe no cenário avançado também requer avaliação dessas terapias no cenário adjuvante.