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Evidencia clave de ensayos clínicos para interferón para melanoma

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Cáncer de piel

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Texto: Miiskin.

Introducción

Hay tres tipos de interferón alfa disponibles comercialmente: peginterferón alfa-2b (Sylatron®; Schering-Plough Corporation, Madison, Nueva Jersey) [NJ], EE. UU.), Interferón alfa-2b (Intron® A; Schering-Plough Corporation, Madison NJ, EE. UU.) E interferón alfa-2a (Roferon®, Hoffmann-La Roche, Madison, NJ, EE. UU.); cada uno difiere mínimamente en su secuencia de aminoácidos.

Todas las preparaciones están disponibles en Nueva Zelanda, excepto el peginterferón alfa-2b.

Peginterferón alfa-2b (Sylatron®)

  • En 2011, la FDA aprobó peg-interferón alfa-2b para melanoma como auxiliar tratamiento quirúrgico en pacientes con microscópico o bruto nodal participación, dentro de los 84 días de la cirugía definitiva resección incluido completo linfadenectomía.
  • La aprobación del medicamento se basó en un período de 5 años, abierto, ensayo clínico multicéntrico de 1256 pacientes con melanoma (EORTC[OrganizaciónEuropeaparalaInvestigaciónyelTratamientode[EuropeanOrganisationforResearchandTreatmentofCáncer]18991).
  • Los pacientes fueron asignados al azar a observación (sin terapia) (n = 629) o al peginterferón alfa-2b (n = 627) a una dosis de 6 µg / kg por subcutáneo inyección una vez por semana durante 8 dosis seguido de una inyección subcutánea de 3 µg / kg una vez por semana durante un período de tratamiento total de hasta 5 años
  • Los pacientes fueron evaluados para metástasis cada 3 meses durante los primeros 2 años y cada 6 meses durante los años restantes.
  • La medida de resultado principal fue recaída-supervivencia libre (RFS), definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la fecha más temprana de cualquier recaída (local, regional, en tránsito o distante), o muerte por cualquier causa. Las medidas de resultado secundarias incluyeron la supervivencia general.
  • A los 7,6 años de seguimiento medio, se habían producido 384 recurrencias o muertes en el grupo de peginterferón alfa-2b versus 406 recurrencias o muerte en el grupo de observación (razón de riesgo [HR], 0,87; IC del intervalo de confianza del 95%, 0,76 a 1,00; pags = 0,55).
  • A los 7,6 años de seguimiento medio, los pacientes que tomaron peginterferón alfa-2b tenían una mediana de RFS estimada de 34,8 meses (IC 95%, 26,1 – 47,4).
  • Los pacientes que no tomaron peginterferón alfa-2b tuvieron una mediana de RFS estimada de 25.5 meses (IC 95%, 19.6 – 30.8).
  • En el melanoma ulcerado en estadio III-N1, RFS (HR, 0,72; IC del 99%, 0,46 a 1,13; pags = 0 .06), supervivencia libre de metástasis a distancia (HR, 0,65; IC del 99%, 0,41 a 1,04; p = 0,02), y supervivencia general (HR, 0,59; IC del 99%, 0,35 a 0,97; pags = 0.006) se prolongaron con el tratamiento con peginterferón alfa-2b.
  • El peginterferón alfa-2b no afectó la supervivencia general entre los 2 grupos de pacientes (pags = 0 .57).
  • PEG-interferon alfa-2b se suspendió por toxicidad en el 37% de los pacientes.
Peginterferón. Relacionado con las drogas Reacciones adversas en> 5% de pacientes
Sylatron® (n = 629) Observación (n = 628)
Reacción adversa Todas las calificaciones (%) Todos los grados (%)
Desordenes generales y condiciones administrativas del sitio
Fatiga 94 41
Pirexia 75 9 9
Resfriado 63 6 6
Reacciones en el sitio de inyección 62 0 0
Desórdenes gastrointestinales
Diarrea 37 8
Náusea 64 11
Vómitos 26 4 4
Desórdenes respiratorios
Disnea 6 6 2
Tos 5 5 2
Trastornos de la piel
Erupción 36 4 4
alopecia 34 1
Musculoesquelético trastornos
Artralgia 51 22
Mialgia 68 23
Trastornos del sistema nervioso
Dolor de cabeza 70 19
Mareo 35 11
Función del hígado
Aumentado AST 77 26

Interferón alfa-2b (Intron®A)

  • En 1996, la FDA aprobó el interferón alfa-2b como tratamiento adyuvante para la cirugía en maligno pacientes con melanoma con alto riesgo de sistémico reaparición.
  • La aprobación se basó en la seguridad y eficacia Los resultados del interferón alfa-2b evaluados en pacientes con melanoma que estaban libres de enfermedad (después de la cirugía) pero con alto riesgo de recurrencia sistémica como se informa en el ECOG [European Cooperative Oncology Group] juicio 1684 y ensayo ECOG 1690.

ECOG 1684

  • Incluyeron 287 pacientes con lesiones de melanoma de Espesor de Breslow > 4 mm, o pacientes con lesiones de cualquier grosor de Breslow con primario o recurrente implicación ganglionar
  • 143 pacientes fueron aleatorizados para recibir interferón alfa-2b a 20 millones de UI / m2 por vía intravenosa cinco veces por semana durante 4 semanas (fase de inducción) seguido de 10 millones de UI / m2 subcutáneamente tres veces por semana durante 48 semanas (fase de mantenimiento).
  • Los restantes 137 pacientes fueron observados.
  • La terapia con interferón alfa-2b se inició ≤ 56 días después de la resección quirúrgica.
  • La mediana del tiempo hasta la recaída de los pacientes tratados con interferón alfa-2b versus los pacientes de observación fue de 1.72 años versus 0.98 años (p <0.01, rango de registro estratificado).
  • La tasa estimada de supervivencia sin recaídas a 5 años, utilizando el método de Kaplan-Meier, fue del 37% para los pacientes tratados con interferón alfa-2b versus el 26% para los pacientes de observación.
  • La mediana del tiempo de supervivencia general para los pacientes tratados con interferón alfa-2b versus observación fue de 3.82 años versus 2.78 años (p = 0.047, rango de registro estratificado).
  • La tasa de supervivencia global estimada a 5 años, utilizando el método de Kaplan-Meier, fue del 46% para los pacientes tratados con interferón alfa-2b versus el 37% para los pacientes de observación.
  • La terapia con interferón alfa-2b se suspendió debido a eventos adversos en 8% de los pacientes durante la inducción y 18% de los pacientes durante el mantenimiento.
  • La reacción adversa notificada con mayor frecuencia fue fatiga, que se observó en el 96% de los pacientes.
  • Se incluyeron otras reacciones adversas que se registraron en> 20% de los pacientes tratados con interferón alfa-2b. neutropenia (92%), fiebre (81%), mialgia (75%), anorexia (69%), vómitos / náuseas (66%), aumento hepático AST (63%), dolor de cabeza (62%), escalofríos (54%), depresión (40%), diarrea (35%), alopecia (29%), sensación de sabor alterada (24%), mareos /vértigo (23%), y anemia (22%)

ECOG 1690

  • Los pacientes con melanoma de alto riesgo resecado se aleatorizaron por igual a uno de tres grupos: tratamiento con dosis altas de Intron® A durante 1 año (el mismo programa que el ECOG 1684), dosis bajas de Intron® A durante 2 años (3 millones de unidades internacionales / día 3 veces por semana SC), y observación.
  • De acuerdo con los resultados del ECOG 1684, la terapia con altas dosis de Intron® A demostró una mejora en la supervivencia libre de recaída (RFS estimado en 3 años 48% versus 41%; mediana RFS 2.4 versus 1.6 años, pags = no significativo).
  • La supervivencia libre de recaída en el brazo de dosis baja de Intron® A fue similar a la observada en el brazo de observación.
  • Ni la terapia con Intron® A en dosis altas ni en dosis bajas mostraron un beneficio en la supervivencia general en comparación con el grupo de observación.

Interferón alfa-2a (Roferon®-A)

  • El interferón alfa-2a se produce biosintéticamente utilizando recombinante ADN tecnología.
  • Es el producto de un humano clonado. leucocito interferón gene insertado y expresado en un bacteria llamado Escherichia coli.
  • El interferón alfa-2a ha sido aprobado en la Unión Europea para el tratamiento del melanoma maligno avanzado.
  • Los pacientes con melanoma maligno avanzado han demostrado ser objetivos regresión de cutáneo y visceral tumores en terapia con Roferon®-A solo o en combinación con dacarbazina en pequeños ensayos clínicos.
  • En junio de 1999, el interferón alfa-2a también fue aprobado en la Unión Europea para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma maligno (tumor espesor> 1,5 mm) extirpado quirúrgicamente y que no tenía ganglios o distantes metástasis antes de comenzar el tratamiento.
  • La aprobación de la Unión Europea se basó en los resultados de 2 ensayos aleatorizados de fase III realizados en Francia y Austria.

Ensayo de grupo cooperativo de melanoma francés

  • En el French Cooperative Group Trial, se evaluó la eficacia de Roferon®-A en pacientes con melanoma cutáneo primario más grueso de 1,5 mm y sin metástasis ganglionares clínicamente detectables en un gran estudio aleatorizado en el que participaron 253 pacientes.
  • Los pacientes recibieron Roferon®-A a una dosis de 3 millones de UI SC tres veces por semana durante 18 meses, en comparación con 246 controles no tratados.
  • Después de una mediana de seguimiento de 4.4 años, hubo una extensión significativa del intervalo libre de recaída (p = 0.035) pero no hubo diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia general (p = 0.059) en pacientes tratados con Roferon®-A en comparación con los controles. El efecto general del tratamiento fue una reducción del 25% en el riesgo de recaída.
  • Solo el 10% de los pacientes experimentaron eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o 4 de la OMS.
  • El tratamiento fue compatible con la vida diaria normal.

Ensayo de grupo cooperativo de melanoma austriaco

  • En el estudio del Austrian Melanoma Cooperative Group, 311 pacientes con melanoma con un grosor de Breslow> o = 1.5 mm fueron asignados a un tratamiento adyuvante Roferon®-A (n = 154) u observación (n = 157), después de excisión del tumor primario
  • El interferón alfa-2a se administró diariamente a una dosis de 3 millones de unidades internacionales (mUI) por vía subcutánea (s.c.) durante 3 semanas (fase de inducción), luego una dosis de 3 mUI sc tres veces por semana durante 1 año (fase de mantenimiento).
  • En un tiempo de observación promedio de 41 meses, un período significativamente prolongado (pags = 0.02) se observó supervivencia libre de enfermedad en pacientes tratados con interferón alfa-2a versus aquellos que se sometieron a cirugía sola, en un análisis por intención de tratar.
  • El interferón alfa-2a no está aprobado en los EE. UU. Para el tratamiento adyuvante del melanoma maligno.
  • El Comité Asesor de Drogas Oncológicas de la FDA de EE. UU. Se ha negado a recomendar la aprobación de Roferon®-A (interferón alfa-2a recombinante, Hoffmann-La Roche) para el tratamiento adyuvante del melanoma maligno resecado quirúrgicamente, sin evidencia clínica de enfermedad ganglionar.

Direcciones futuras

  • El interferón adyuvante alfa-2b se ha utilizado comúnmente para el tratamiento del melanoma maligno avanzado en los EE. UU. Y Europa.
  • Sin embargo, el interferón alfa-2b sigue siendo una terapia controvertida.
  • La toxicidad es sustancial, siendo la toxicidad neuropsiquiátrica, constitucional y hepática los principales problemas.
  • Muchos consideran que la eficacia es modesta, especialmente cuando se compara con la toxicidad que tiene un impacto sustancial en la calidad de vida.
  • Los metanálisis han mostrado efectos altamente significativos del tratamiento con interferón alfa-2b sobre la supervivencia libre de recaída (razones de riesgo, 0.82-0.87) y mejoras pequeñas, pero estadísticamente significativas, en la supervivencia general (razones de riesgo, 0.89-0.93) en pacientes con predominantemente metástasis ganglionares regionales.
  • Como tal, los esfuerzos continuos para maximizar el beneficio y limitar la toxicidad al examinar la dosis y el cronograma siguen siendo relevantes.
  • La aparición de nuevos enfoques para tratar el melanoma en el entorno de la enfermedad avanzada genera oportunidades para terapias mejor toleradas en el entorno adyuvante.
  • El hallazgo de que melanomas Con frecuencia contienen oncogenes conductores ha cambiado el enfoque para el manejo de pacientes con enfermedad avanzada.
  • los BRAF inhibidores vemurafenib y dabrafenib y el Inhibidor de MEK trametinib mejora significativamente la supervivencia en pacientes con enfermedad avanzada.
  • La eficacia de los inhibidores del punto de control ipilimumab y nivolumab en el entorno avanzado también requiere evaluar estas terapias en el entorno adyuvante.
Las hojas de datos aprobadas por Nueva Zelanda son la fuente oficial de información para los medicamentos recetados, incluidos los usos aprobados y la información sobre riesgos. Consulte la hoja de datos individual de Nueva Zelanda en el sitio web de Medsafe.