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Principais evidências de ensaios clínicos para ixekizumab

Introdução

Ixekizumab (Taltz®) es un humanizado monoclonal imunoglobulina Sol anticorpo desarrollado por Eli Lilly and Company que ha sido aprobado en EE. UU. (marzo de 2016) y Europa (abril de 2016) como tratamiento para placa de carro psoríase.

Ixekizumab es un inhibidor específico de interleucina-17A (IL-17A), un pro-inflamatório citocina eso tiene un papel en el desarrollo de varias afecciones inflamatorias, incluida la psoriasis.

a eficácia de ixekizumab como tratamiento para la psoriasis en placas de moderada a grave se ha evaluado en tres aleatorizados placeboensayos controlados, UNCOVER-1, UNCOVER-2 y UNCOVER-3. UNCOVER-2 y UNCOVER-3 también compararon ixekizumab con etanercept.

Experiencia en ensayos clínicos.

UNCOVER-1: eficacia y Reações adversas

Uncover-1 era un prospecto, duplo-cego, ensayo multicéntrico que consistió en 1296 pacientes distribuidos aleatoriamente en una proporción 1: 1: 1 para recibir 80 mg de ixekizumab cada dos semanas (Q2W), 80 mg de ixekizumab cada cuatro semanas (Q4W) o placebo, respectivamente.

  • Los pacientes en los grupos de ixekizumab recibieron una dosis inicial única de 160 mg en la semana 0 seguido de 80 mg Q2W o Q4W.
  • Todos los pacientes recibieron dos subcutâneo inyecciones (ixekizumab o placebo) en la semana 0 y una inyección subcutánea (ixekizumab o placebo) en la semana 2, 4, 6, 8 y 10.
  • En este estudio, el co-primário El punto final de eficacia a las 12 semanas fue una mejora del 75% en el índice compuesto de gravedad del área de psoriasis (PASI) puntaje y al menos un aumento de 2 puntos de base en la Evaluación global del médico estático (sPGA) 0 o 1.
  • PASI mide el alcance y la gravedad de la psoriasis mediante la evaluación del enrojecimiento, el grosor y la descamación promedio de las lesiones cutáneas (cada una calificada de cero a cuatro escala), ponderado por el área de superficie corporal de la piel afectada.
  • El sPGA es la evaluación del médico de la gravedad de las lesiones de psoriasis de un paciente en general en un momento específico y es una medida necesaria que la FDA utiliza para evaluar la efectividad.
  • El 89.1% y el 82.6% de los pacientes tratados con ixekizumab una vez cada 2 (n = 433) o 4 (n = 432) semanas, respectivamente durante 12 semanas, lograron una mejora en el PASI de ≥75% (PASI 75) en comparación con el 3.5% de receptores de placebo (n = 431; p <0.001 para ambos regímenes de ixekizumab versus placebo).
  • El porcentaje de logro de sPGA 0 o 1 fue 81.8% y 76.4% para ixekizumab Q2W y Q4W, respectivamente, en comparación con 3.2% en aquellos que tomaron un placebo (P <0.001 vs placebo).
  • Después de 12 semanas, los pacientes que respondieron a ixekizumab fueron asignados al azar a 48 semanas de tratamiento con 80 mg de ixekizumab cada 4 (n = 229) o 12 (n = 227) semanas o placebo (n = 226).
  • En la semana 60, la sPGA de 0 o 1, PASI 75 y PASI 100 se mantuvieron en 72.9, 77.7 y 52% de los receptores de ixekizumab, respectivamente.
  • El más común (> 1%) eventos adversos fueron nasofaringitis, eritema y dolor en el sitio de inyección.
  • Las proporciones de pacientes con candida infecção a las 12 semanas fueron 0.9% y 0.6% para ixekizumab Q2W e ixekizumab Q4W, respectivamente, en comparación con 0.5% para placebo.
  • Acontecimiento adverso Las comparaciones no son estadísticamente significativas, ya que el estudio fue diseñado para detectar diferencias en la eficacia en lugar de las tasas de eventos adversos.

UNCOVER-2: eficacia y eventos adversos

En UNCOVER-2, 1224 pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir placebo subcutáneo (n = 168), etanercept (n = 358) o ixekizumab cada 2 semanas (Q2W; n = 351) o cada 4 semanas (Q4W; n = 347) .

  • Los participantes recibieron placebo subcutáneo, etanercept (50 mg dos veces por semana) o una inyección de 80 mg de ixekizumab cada dos semanas, o cada cuatro semanas después de una dosis inicial de 160 mg.
  • El cegamiento se mantuvo con un diseño de doble simulación.
  • Los puntos finales de eficacia coprimarios fueron proporciones de pacientes que alcanzaron una puntuación de sPGA 0 o 1 y una mejora del 75% o más en PASI en la semana 12. El análisis fue por intención de tratar.
  • PASI 90, PASI 100, escala de calificación numérica de picazón y Dermatologia Índice de qualidade de vida (DLQI) se incluyeron como puntos finales secundarios en el estudio.
  • A las 12 semanas, el estudio demostró una superioridad estadísticamente significativa de ixekizumab 80 mg Q2W e ixekizumab 80 mg Q4W sobre el placebo.
  • La proporción de pacientes que alcanzaron PASI 75 fue de 89.7% y 77.5% para ixekizumab Q2W y Q4W, respectivamente, en comparación con 2.4% en placebo (P <0,0001 frente a placebo).
  • El porcentaje de logro de sPGA 0 o 1 fue 83.2% y 72.9% para ixekizumab Q2W y Q4W, respectivamente, en comparación con 2.4% en placebo (P <0,0001 frente a placebo).
  • Ambos regímenes de dosificación de ixekizumab fueron estadísticamente superior a placebo en términos de PASI 90, PASI 100 y DLQI (P <0,0001 frente a placebo).
  • En comparación con etanercept 50 mg dos veces por semana, se demostró que ixekizumab 80 mg Q2W y Q4W son estadísticamente superiores en términos de la proporción de pacientes que alcanzan PASI 75 y sPGA 0 o 1 en la semana 12 (P <0,0001 frente a etanercept).
  • A las 12 semanas, una mayor proporción de pacientes que recibieron ixekizumab 80 mg Q2W y 80 mg Q4W experimentaron eventos adversos relacionados con el tratamiento (61.7% y 58.8%, respectivamente) en comparación con placebo.
  • Los eventos adversos más comunes fueron nasofaringitis, reacción en el lugar de la inyección y dolor de cabeza.
  • Se informaron infecciones en (29.7% y 28.8%, pacientes respectivamente) que recibieron ixekizumab 80 mg Q2W y 80 mg Q4W en comparación con placebo (27.5%).
  • Las proporciones de pacientes con infección por cándida a las 12 semanas fueron de 1.5% y 0.3% para ixekizumab Q2W e ixekizumab Q4W, respectivamente, en comparación con 0.6% para placebo.
  • Todas Candida Las infecciones fueron de intensidad leve a moderada y se resolvieron sin interrumpir el tratamiento.
  • Las tasas de eventos adversos graves a las 12 semanas fueron 1.4%, 2.3% y 1.2% para los pacientes que recibieron ixekizumab Q2W, ixekizumab Q4W o placebo, respectivamente.
  • A las 12 semanas, neutropenia se informó en el 8,6% de los pacientes que tomaron ixekizumab Q2W y el 7,6% de los pacientes que tomaron ixekizumab Q4W, en comparación con el 4,8% de los pacientes que tomaron un placebo.
  • Los casos de neutropenia fueron leves y transitorios, sin infecciones asociadas.
  • Es importante tener en cuenta que las comparaciones en los eventos adversos no fueron estadísticamente significativas, ya que los estudios tuvieron el poder de detectar diferencias en la eficacia en lugar de las tasas de eventos adversos.
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UNCOVER-3: eficacia y eventos adversos

Los pacientes en UNCOVER-3 fueron asignados aleatoriamente para recibir placebo (n = 193), etanercept (n = 382), ixekizumab cada 2 semanas (Q2W; n = 385) o ixekizumab cada 4 semanas (Q2W; n = 386).

  • Los puntos finales de eficacia primarios y secundarios fueron los mismos que para UNCOVER-2.
  • Al igual que los ensayos anteriores, UNCOVER-3 también mostró una superioridad estadísticamente significativa de ixekizumab 80 mg Q2W e ixekizumab 80 mg Q4W sobre el placebo.
  • La proporción de pacientes que alcanzaron PASI 75 fue de 87.3% y 84.2% para ixekizumab Q2W y Q4W, respectivamente, en comparación con 7.3% en aquellos que tomaron un placebo (P <0.0001 en comparación con placebo).
  • El porcentaje de logro de sPGA 0 o 1 fue 80.5% y 75.4% para ixekizumab Q2W y Q2W, respectivamente, en comparación con 6.7% en placebo (P <0,0001 frente a placebo).
  • Ambos regímenes de ixekizumab fueron similares estadísticamente superiores al placebo en términos de PASI 90, PASI 100 y DLQI (P <0,0001 frente a placebo).
  • Al igual que en UNCOVER-2, se demostró que ixekizumab 80 mg Q2W y Q4W eran estadísticamente superiores a etanercept 50 mg dos veces por semana, en términos de la proporción de pacientes que alcanzaron PASI 75 y sPGA 0 o 1 en la semana 12 (P <0,0001 frente a etanercept).
  • Los eventos adversos más comunes fueron nasofaringitis, reacción en el lugar de la inyección, infección del tracto respiratorio superior y dolor de cabeza.
  • A las 12 semanas, una mayor proporción de pacientes que recibieron ixekizumab 80 mg Q2W y 80 mg Q4W experimentaron eventos adversos emergentes del tratamiento (53.4% ​​y 56.3%, respectivamente) o infecciones (21.4% y 23.0%, respectivamente), en comparación con placebo (eventos adversos : 36,3%, infecciones: 14,0%).
  • Las proporciones de pacientes con Candida la infección a las 12 semanas fue de 1.8% y 0.8% para ixekizumab Q2W e ixekizumab Q4W, respectivamente, en comparación con 0.5% para placebo.
  • Las tasas de eventos adversos graves a las 12 semanas fueron del 2,3, 1,6 y 2,6% para los pacientes que recibieron ixekizumab Q2W, ixekizumab Q4W o placebo, respectivamente.
  • A las 12 semanas, se notificó neutropenia en el 8,9% de los pacientes que tomaron ixekizumab Q2W y en el 9,5% de los pacientes que tomaron ixekizumab Q4W, en comparación con el 1,0% de los pacientes que tomaron un placebo.
  • Los casos de neutropenia fueron leves y transitorios, sin infecciones asociadas.
  • Las comparaciones en los eventos adversos no son estadísticamente significativas, ya que el estudio fue diseñado para detectar diferencias en la eficacia en lugar de los eventos adversos entre el tratamiento y el placebo.
  • En la Tabla 1 se presenta un resumen de los resultados de eficacia para UNCOVER 1, 2 y tres en la semana 12.

Tabla 1: Resultados de eficacia en la semana 12 en adultos evaluables con psoriasis en placas en los ensayos 1, 2 y 3

DESCUBRIR-1

UNCOVER-2

UNCOVER-3

Ixekizumab 80MG q2w (N = 433) n (%)

Placebo

(N = 431) n (%)

Ixekizumab 80MG q2w

(N = 351)

n (%)

Placebo

(N = 168) n (%)

Ixekizumab 80MG q2w

(N = 385)

n (%)

Placebo

(N = 193) n (%)

sPGA de ‘0’ (claro) o ‘1’ (mínimo)

354 (82)

14 (3)

292 (83)

4 (2)

310 (81)

13 (7)

sPGA de ‘0’ (claro)

160 (37)

0 0

147 (42)

1 (1)

155 (40)

0 0

PASI 75

386 (89)

17 (4)

315 (90)

4 (2)

336 (87)

14 (7)

PASI 90

307 (71)

2 (1)

248 (71)

1 (1)

262 (68)

6 (3)

PASI 100

153 (35)

0 0

142 (40)

1 (1)

N = número de pacientes en la población por intención de tratar

Los resultados de eventos adversos agrupados en UNCOVER 1, 2 y 3

Eventos adversos

La Tabla 2 resume las reacciones adversas que ocurrieron a una tasa de ≥ 1% en la proporción combinada de pacientes en el grupo de Ixekizumab en comparación con etanercept y placebo durante un período de tratamiento de 12 semanas.

Tabla 2: Reacciones adversas en ≥1% del grupo TALTZ versus placebo en adultos con psoriasis en placas en los ensayos 1, 2 y 3

Reações adversas

Ixekizumab 80mg Q2W

(N = 1167) (n%)

Etanercept

(N = 287) (n%)

Placebo

(N = 791)(n%)

Reações no local da injeção

196 (17)

32 (11)

26 (3)

Infecciones del tracto respiratorio superior *

163 (14)

23 (8)

101 (13)

Náusea

23 (2)

1 (<1)

5 (1)

Infecções micose

17 (2)

0 0

1 (<1)

* El grupo de infecciones del tracto respiratorio superior incluye nasofaringitis e infección por rinovirus.

Direcciones futuras para ixekizumab

  • Una gran proporción de pacientes con psoriasis logran una piel clara o casi clara durante el tratamiento con ixekizumab de manera rápida y sostenida, lo que respalda la idea de que IL-17A desempeña un papel central en la psoriasis imunopatogênese.
  • Ixekizumab 80 mg Q2W e ixekizumab 80 mg Q4W han demostrado ser más eficaces en términos de PASI 75, PASI 90 y PASI 100 en la semana 12 en comparación con etanercept 50 mg dos veces por semana o placebo. Los resultados se mantienen hasta la semana 60 y más allá.
  • Secukinumab es actualmente el único otro inhibidor de la vía IL-17 aprobado por la FDA de los EE. UU. Para el tratamiento de la psoriasis en placas.

  • Hasta ahora, no ha habido comparaciones directas de estos medicamentos para verificar directamente la eficacia y la seguridad de un agente sobre el otro.
  • Un ensayo clínico de fase III demostró que ixekizumab era estadísticamente superior al placebo en el tratamiento de pacientes con psoriasis activa artrite a las 24 semanas, medido por la proporción de pacientes que lograron una respuesta de mejora del 20% del American College of Rheumatology (ACR20).
  • Por lo tanto, ixekizumab también puede servir para aliviar los síntomas de la artritis psoriásica y reducir el riesgo de eventos cardiovasculares asociados con niveles elevados de IL-17 en pacientes con psoriasis.
As folhas de dados aprovadas da Nova Zelândia são a fonte oficial de informações para esses medicamentos controlados, incluindo usos aprovados e informações de risco. Veja a folha de dados individual da Nova Zelândia no site da Medsafe.