Principais evidências de ensaios clínicos para o nivolumabe

Introdução

En diciembre de 2014, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó la aprobación acelerada para el uso de nivolumab (OPDIVO®; Bristol-Myers Squibb; EE. UU.) En el tratamiento de melanoma basado en resultados positivos de un ensayo aleatorizado multicéntrico que estableció la superioridad de nivolumab sobre la terapia estándar en pacientes adultos con pacientes no resecables o metastático melanoma.

En abril de 2016, MedSafe aprobó nivolumab para el tratamiento de pacientes con melanoma en Nueva Zelanda.

Nivolumab es un monoclonal anticorpo que se une a la PD-1 receptor y bloquea su interacción con PD-L1 y PD-L2, liberando así la vía PD-1 mediada inibição de la respuesta inmune, incluido el antitumor respuesta inmune.

Nivoluamb está aprobado para el tratamiento de pacientes con melanoma que han sido tratados previamente con el inhibidor anti-CTLA-4 ipilimumab y, para pacientes con melanoma con BRAF V600 mutações que han progresado después del tratamiento con ipilimumab y un Inibidor BRAF (por ejemplo, vemurafenib o dabrafenib).

Experiencia en ensayos clínicos.

CheckMate-037: eficácia

• La aprobación de la FDA se basó en la tasa de respuesta objetiva (ORR) y la durabilidad de la respuesta en los primeros 120 pacientes en un proceso aleatorizado continuo, abrir ensayo de 370 pacientes con melanoma no resecable o metastásico tratados con nivolumab 3 mg / kg por vía intravenosa cada 2 semanas (n = 268) o elección del investigador de quimioterapia (n = 102)
• Todos los pacientes tuvieron un mínimo de 6 meses de seguimiento.
• La quimioterapia incluyó dacarbazina 1000 mg / m² cada 3 semanas o la combinación de AUC de carboplatino (área bajo curva) 6 cada 3 semanas más paclitaxel 175 mg / m² cada 3 semanas
• Los pacientes fueron excluidos del ensayo si tenían un autoimune enfermedad, una afección médica que requirió corticosteroides o inmunosupresión, o antecedentes de graves relacionados con ipilimumab Reações adversas.
• Se requirió que los pacientes con melanoma no resecable o metastásico tuvieran progresión de la enfermedad después del tratamiento con ipilimumab y un inhibidor de BRAF si BRAF V600 mutação positivo.
• Los pacientes fueron tratados hasta la progresión de la enfermedad o inaceptable toxicidade.
• La mediana del tiempo de tratamiento fue de 5,3 meses en el brazo de nivolumab y 2 meses en el brazo de quimioterapia.
• Los principales criterios de valoración de eficacia se confirmaron como ORR medido por una revisión central independiente cegada utilizando Criterios de evaluación de respuesta en Sólido Tumores (RECIST v1.1) y duración de la respuesta.
• La ORR confirmada en pacientes tratados con nivolumab y quimioterapia fue del 32% (IC 95%: 23, 41) y 11%, respectivamente.
• El tiempo medio de respuesta fue de 2.1 meses (rango: 1.6, 7.4) y 3.5 meses (rango: 2.1, 6.1), en los brazos de nivolumab y quimioterapia, respectivamente.
• El ORR del 32% incluyó cuatro respuestas completas y 34 respuestas parciales en pacientes tratados con nivolumab.
• La mediana de la duración de la respuesta para nivolumab no se alcanzó (rango: 1.4+, 10+ meses) en el momento del análisis de datos.
• La duración media de la respuesta en pacientes tratados con quimioterapia de elección del investigador fue de 3,6 meses (rango: 1.3+, 3.5).
• Hubo respuestas objetivas en pacientes con y sin melanoma positivo para la mutación BRAF V600.

CheckMate – 037: reacciones adversas

La siguiente tabla resume las reacciones adversas que se observaron en al menos el 10% de los pacientes tratados con nivolumab en comparación con la quimioterapia.

Otras reacciones adversas clínicamente importantes en <10% de los pacientes tratados con nivolumab fueron:

• Trastornos cardíacos: ventricular arritmia
• Trastornos oculares: iridociclitis
• Condiciones del sitio de administración: reacciones relacionadas con la perfusión.
• Anormalidades de laboratorio: aumento de amilasa, aumento de lipasa
• Trastornos del sistema nervioso: mareos, periféricos y sensoriales. neuropatia
• Pele e subcutâneo trastornos tisulares: exfoliativos dermatite, eritema multiforme, vitiligo, psoriasis.
• Imunomediado pneumonia: ocurrió en 3.4% (9/268) de pacientes que recibieron nivolumab y ninguno de los 102 pacientes que recibieron quimioterapia.
• Hipotireoidismo: Se produjo hipotiroidismo de grado 1 o 2 en el 8% (21/268) de los pacientes que recibieron nivolumab y ninguno de los 102 pacientes que recibieron quimioterapia.
• Hipertireoidismo: Se produjo hipertiroidismo de grado 1 o 2 en el 3% (8/268) de los pacientes que recibieron nivolumab y el 1% (1/102) de los pacientes que recibieron quimioterapia.

CheckMate-066: eficacia y eventos adversos

• El propósito de este estudio es comparar el beneficio clínico, medido por la duración de la supervivencia global, de nivolumab versus dacarbazina en sujetos con melanoma metastásico, no resecable o no tratado previamente.
• Está duplo-cego el estudio asignó al azar a 418 pacientes no tratados previamente que tenían melanoma metastásico sin una mutación BRAF para recibir nivolumab (3 mg por kilogramo de peso corporal cada 2 semanas; n = 210) y dacarbazina compatible placebo cada 3 semanas) o dacarbazina (1000 mg por metro cuadrado de superficie corporal cada 3 semanas; n = 208) y placebo combinado con nivolumab cada 2 semanas.
• El tratamiento continuó hasta que hubo progresión de la enfermedad o un nivel inaceptable de toxicidad.
• Todos los pacientes aleatorizados fueron seguidos por hasta 16,7 meses.
• a primário El punto final fue la supervivencia global (SG). Los puntos finales secundarios incluyeron la supervivencia libre de progresión (SLP), la tasa de respuesta objetiva (ORR) según los criterios RECIST v1.1 y la expresión de PD-L1 como predictivo biomarcador del sistema operativo.
• Al año, la tasa general de supervivencia fue del 72,9% (intervalo de confianza del 95% [CI], 65.5 a 78.9) en el grupo de nivolumab, en comparación con 42.1% (IC 95%, 33.0 a 50.9) en el grupo de dacarbazina (P <0.001).
• La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 5,1 meses en el grupo de nivolumab versus 2,2 meses en el grupo de dacarbazina (cociente de riesgo de muerte o progresión de la enfermedad, 0,43; IC del 95%, 0,34 a 0,56; P <0,001).
• La tasa de respuesta objetiva fue del 40.0% (IC 95%, 33.3 a 47.0) en el grupo de nivolumab versus 13.9% (IC 95%, 9.5 a 19.4) en el grupo de dacarbazina (odds ratio, 4.06; P <0.001).
• En los subgrupos PD-L1 positivo y PD-L1 negativo / indeterminado, los pacientes tratados con nivolumab habían mejorado la SG frente a la dacarbazina.
• El nivolumab se asoció con mejoras significativas en la supervivencia general y la supervivencia libre de progresión, en comparación con la dacarbazina, entre los pacientes no tratados previamente que tenían melanoma metastásico sin una mutación BRAF.
• Los eventos adversos más comunes relacionados con el tratamiento con nivolumab fueron fatiga (20%), prurito (17%) y náuseas (16.5%).
• Los eventos adversos comunes en el brazo de dacarbazina incluyeron náuseas (41.5%), vómitos (21%), fatiga (15%), diarrea (15%) y hematológico Toxicidades
• La frecuencia de eventos adversos graves relacionados con el tratamiento de grado 3/4 fue similar entre los grupos de nivolumab y dacarbazina (5,8% y 5,9%, respectivamente).

CheckMate-066: calidad de vida relacionada con la salud

• La CVRS se evaluó en base y cada 6 semanas durante el tratamiento, y en las visitas de seguimiento 1 y 2 (30 y 100–114 días, respectivamente, después de suspender el tratamiento) utilizando el Cuestionario de Calidad de Vida Central de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento de la Atención (EORTC) ( QLQ-C30) y el cuestionario EuroQoL Five Dimensions Questionnaire (EQ-5D).
• El EORTC QLQ-C30 es una medida genérica validada, autoinformada, de 30 ítems de CVRS compuesta por un estado de salud global / CV, cinco funcionales (físicas, de rol, emocionales, sociales y cognitivas), y nueve sintoma o preguntas individuales (fatiga, náuseas y vómitos, dolor, disnea, insomnio, pérdida de apetito, estreñimiento, diarrea y dificultades financieras).
• El EQ-5D 3L es una medida genérica validada, autoinformada de la CVRS compuesta por el índice de utilidad EQ-5D y el análogo visual EQ escala (VAS).
• El índice de utilidad EQ-5D comprende cinco dimensiones (movilidad, autocuidado, actividades habituales, dolor / molestias y ansiedad / depresión), cada una con 3 niveles de evaluación (no, algunos o problemas extremos).
• El EQ VAS evalúa el estado de salud autoevaluado del paciente en un VAS vertical de 100 puntos (0, peor estado de salud imaginable; 100, mejor estado de salud imaginable).
• Las puntuaciones medias de HRQoL basales fueron similares para los pacientes tratados con nivolumab y dacarbazina.
• Los pacientes que recibieron nivolumab se deterioraron significativamente más tarde que los que recibieron dacarbazina en varias escalas EORTC QLQ-C30.
• En la semana 25, hubo una tendencia al empeoramiento en el grupo de dacarbazina pero no en el grupo de nivolumab; sin embargo, el cambio desde el inicio no fue estadísticamente significativo ni clínicamente significativo.
• En general, tanto la subescala funcional EORTC QLQ-C30 como las puntuaciones medias de los síntomas se mantuvieron relativamente estables en el tiempo en comparación con el valor inicial para ambos grupos, con algunos cambios estadísticamente significativos y clínicamente significativos.
• Los puntajes de utilidad del análisis exploratorio medio (DE) EQ-5D fueron más altos al inicio para los pacientes tratados con nivolumab [0.778 (0.215)] que para los tratados con dacarbazina [0.711 (0.310)], y se mantuvo más alto con el tiempo frente a dacarbazina.
• Se observaron mejoras significativas desde el inicio para los pacientes que recibieron nivolumab desde la semana 7 (P = 0.011) hasta la semana 49 (P = 0.034).
• Para los pacientes que recibieron dacarbazina, no hubo mejoras significativas desde el inicio en ningún momento.
• Estos resultados exploratorios de CVRS muestran que el nivolumab mantiene los niveles basales de CVRS para proporcionar una calidad a largo plazo del beneficio de supervivencia, superior a dacarbazina en pacientes con melanoma avanzado.

CheckMate-067: nivolumab combinado con ipilimumab o nivolumab solo versus ipilimumab solo

• Checkmate 067 es un estudio aleatorizado de fase III controlado con placebo de primera línea que compara tres brazos de tratamiento, nivolumab combinado con ipilimumab (n = 314) o nivolumab solo (316) o ipilimumab solo (315) en pacientes con melanoma metastásico.
• Pacientes adultos con tratamiento previo, histologicamente melanoma confirmado en estadio III (irresecable) o estadio IV, con antecedentes conocidos BRAF Se incluyeron en el ensayo el estado de mutación V600, y con un puntaje de estado de rendimiento de Eastern Cooperative Oncology Group de 0 o 1 (en una escala de 5 puntos, con puntajes más altos que indican una mayor discapacidad).
• Los pacientes recibieron uno de los siguientes regímenes: nivolumab 1 mg por kilogramo de peso corporal cada 3 semanas más ipilimumab 3 mg por kilogramo cada 3 semanas durante cuatro dosis; nivolumab 3 mg por kilogramo cada 2 semanas (más placebo combinado con ipilimumab); o ipilimumab 3 mg por kilogramo cada 3 semanas por cuatro dosis (más placebo combinado con nivolumab).
• Los dos puntos finales primarios fueron la supervivencia libre de progresión y la supervivencia general.
• La supervivencia general se definió como el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte, la supervivencia sin progresión como el tiempo desde la aleatorización hasta la primera progresión o muerte documentada de la enfermedad (lo que ocurriera primero), y la tasa de respuesta objetiva como la proporción de pacientes con una mejor respuesta general de respuesta parcial o completa según lo evaluado por los investigadores de acuerdo con los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1, a las 12 semanas después de la aleatorización y luego cada 12 semanas hasta la progresión o la interrupción del tratamiento.
• La tasa de supervivencia general a los 3 años fue del 58% en el grupo de nivolumab-plus-ipilimumab y del 52% en el grupo de nivolumab, en comparación con el 34% en el grupo de ipilimumab.
• En un seguimiento mínimo de 36 meses, la mediana de supervivencia global fue de 37,6 meses en el grupo de nivolumab en comparación con 19,9 meses en el grupo de ipilimumab (cociente de riesgo de muerte con nivolumab más ipilimumab frente a ipilimumab, 0,55 [P < 0.001]; cociente de riesgo de muerte con nivolumab vs. ipilimumab, 0.65 [P < 0.001].
• La siguiente tabla resume los datos para la mediana de supervivencia libre de progresión y la mejor respuesta general (El investigador evaluó la mejor respuesta general de acuerdo con los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos, versión 1.1).

• Los eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o 4 ocurrieron en el 59% de los pacientes en el grupo de nivolumab-plus-ipilimumab, en el 21% de los del grupo de nivolumab y en el 28% de los del grupo de ipilimumab.
• a incidência de los eventos adversos relacionados con el tratamiento fue mayor con la terapia de combinación que con nivolumab o ipilimumab solo.
• Los eventos adversos más comunes (> 20% de los pacientes) en los 3 brazos de tratamiento fueron erupción cutánea, prurito, fatiga, diarrea y náuseas.
• Se concluyó que entre los pacientes con melanoma avanzado, se produjo una supervivencia general significativamente mayor con el tratamiento combinado con nivolumab más ipilimumab o con nivolumab solo que con ipilimumab solo.

Direcciones futuras para nivolumab

• Dadas las mejoras significativas en los resultados asociados con el nivolumab en los ensayos clínicos, la monoterapia con nivolumab o la terapia de combinación es una valiosa opción de tratamiento de primera línea o posterior para pacientes adultos con melanoma no resecable o metastásico, independientemente del estado de mutación BRAF.
• En ensayos multinacionales bien diseñados, como monoterapia o en combinación con ipilimumab (a citotóxico T-linfócito antígeno 4 4 inhibidor del punto de control), el nivolumab mejoró significativamente los resultados clínicos y tuvo un perfil de tolerabilidad manejable en pacientes adultos con melanoma avanzado con o sin mutaciones BRAF.
• También se están evaluando moduladores inmunes adicionales en combinación con nivolumab
• El nivolumab y otras terapias dirigidas contra PD-1 / PD-L1 representan un gran paso adelante en la terapéutica del melanoma.