Introdução
Pembrolizumabe (Keytruda®) é um humanizado altamente seletivo monoclonal anticorpo dirigido contra a morte celular programada 1 (PD-1) receptor no Células T. A droga bloqueia o receptor PD-1, evitando assim a formação de complexos do ligante 1 de morte celular programada (PD-L1). Este mecanismo provoca a ativação de Célula T respostas imunológicas mediadas contra tumor células.
Em 4 de setembro de 2014, a Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos aprovou o pembrolizumabe como uma terapia inovadora para o tratamento de metastático melanoma, com base nas taxas de resposta demonstradas em dados de ensaios clínicos de 173 pacientes com melanoma em uma coorte do estudo KEYNOTE-001.
Desde então, os resultados de dois ensaios clínicos adicionais (KEYNOTE-002 e KEYNOTE-006) continuaram a demonstrar o benefício do pembrolizumab no tratamento do melanoma avançado irressecável ou metastático.
O pembrolizumabe está agora registrado para o tratamento de melanoma avançado (metastático ou irressecável) em muitos países ao redor do mundo, incluindo Europa, Reino Unido e Nova Zelândia.
Melanoma metastático
Melanoma metastático subcutâneo
Melanoma metastático
O estudo KEYNOTE-001
- a eficácia do pembrolizumabe foi investigado em um estudo multicêntrico, abrir, randomizado (1:1), estudo comparativo de dose de Fase 1b.
- Os principais critérios de elegibilidade foram melanoma irressecável ou metastático com progressão da doença e refratário ao tratamento com duas ou mais doses de ipilimumab (3 mg/kg ou mais) e, se BRAF V600 mutação-positivo, um BRAF ou Inibidor de MEKe progressão da doença dentro de 24 semanas após a última dose de ipilimumabe.
- Os pacientes foram randomizados para receber 2 mg/kg n=89 ou 10 mg/kg n=84 de pembrolizumabe a cada 3 semanas até ser inaceitável. toxicidade ou progressão da doença que era sintomática.
- A avaliação do estado do tumor foi realizada 12 semanas após a primeira dose de pembrolizumab e a cada 12 semanas a partir de então.
- As principais medidas de resultados de eficácia foram a duração da resposta e a taxa de resposta global (ORR) confirmada de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta no Sólido Tumores (RECIST 1.1) avaliados por revisão central independente e cega.
- A ORR foi 24% (CI 95%: 15-34) no braço de 2 mg/kg, consistindo numa resposta completa e 20 respostas parciais.
- Entre os 21 pacientes com resposta objetiva, três (14%) tiveram progressão da doença 2,8, 2,9 e 8,2 meses, respectivamente, após a resposta inicial.
- A duração da resposta nos 18 pacientes restantes (86%) variou de 1,4 a 8,5 meses e incluiu oito pacientes com respostas contínuas de 6 meses ou mais.
- Resultados de ORR semelhantes foram observados no braço de 10 mg/kg.
- A taxa de resposta não diferiu significativamente entre os pacientes que receberam tratamento prévio com ipilimumabe e aqueles que não receberam.
- A Tabela 1 apresenta Reações adversas identificado a partir de análises de 89 pacientes com melanoma irressecável ou metastático que receberam 2 mg/kg de pembrolizumabe a cada 3 semanas.
- A duração mediana da exposição ao pembrolizumab foi de 6,2 meses (intervalo: 1 dia a 15,3 meses) com uma mediana de nove doses (intervalo: 1–23).
- O pembrolizumabe foi descontinuado em 6% dos 89 pacientes devido a reações adversas.
Tabela 1. Reações adversas relacionadas ao medicamento ocorreram em >10% de pacientes no KEYNOTE-001
| Pembrolizumabe 2 mg/kg a cada 3 semanas (n = 89) | ||
|---|---|---|
| Reação adversa | Todas as avaliações (%) | Grau 3 (%) |
| Perturbações gerais e condições administrativas do site | ||
| Fadiga | 47 | 7 7 |
| Periférico edema | 17 | 1 |
| Frio | 14 | 0 0 |
| Pirexia | 11 | 0 0 |
| Problemas gastrointestinais | ||
| Diarréia | 20 | 0 0 |
| Náusea | 30 | 0 0 |
| Dor abdominal | 12 | 0 0 |
| Distúrbios respiratórios | ||
| Tosse | 30 | 1 |
| Dispneia | 18 anos | 2 |
| Doença de pele | ||
| Erupção | 29 | 0 0 |
| Prurido | 30 | 0 0 |
| Vitiligo | 11 | 0 0 |
| Músculo-esquelético desordens | ||
| Artralgia | 20 | 0 0 |
| Mialgia | 14 | 1 |
| Dor nas costas | 12 | 1 |
| Doenças do sistema nervoso | ||
| Dor de cabeça | dezesseis | 0 0 |
| Tontura | 11 | 0 0 |
| Função do fígado | ||
| Aumento AST | 24 | 2 |
AST: aspartato transaminase
O estudo KEYNOTE-002
Eficácia
- KEYNOTE-002 foi um estudo de fase II que avaliou a eficácia e segurança de duas doses de pembrolizumabe em comparação com a escolha do investigador quimioterapia em pacientes com melanoma refratário ao ipilimumabe.
- Os pacientes tinham histologicamente ou melanoma irressecável em estágio III ou IV confirmado citologicamente que progrediu dentro de 24 semanas após a última dose de ipilimumabe (mínimo de duas doses, 3 mg/kg uma vez a cada 3 semanas) e/ou recebeu tratamento prévio com inibidores de BRAF ou MEK, ou ambos (se mutante positivo).
- Os pacientes foram randomizados (1:1:1) para receber pembrolizumabe intravenoso 2 mg/kg ou 10 mg/kg a cada 3 semanas ou quimioterapia de escolha do investigador (paclitaxel mais carboplatina, paclitaxel, carboplatina, dacarbazina ou temozolomida oral).
- As avaliações do tumor foram realizadas antes do início do tratamento do estudo (base), na semana 12, a cada 6 semanas até a semana 48 e, a partir de então, a cada 12 semanas.
- a primário O ponto final foi a sobrevida livre de progressão, o tempo desde Randomization primeira progressão da doença documentada pelo RECIST v1.1 por revisão central independente, ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro.
- Os resultados estão resumidos na Tabela 2.
Tabela 2. Resumo dos parâmetros de eficácia no KEYNOTE-002.
| Pembrolizumabe 2 mg/kg (n=180) | Pembrolizumabe 10 mg/kg (n = 181) | Quimioterapia ao controle (n = 179) | |
|---|---|---|---|
| Sobrevida livre de progressão (% de pacientes) avaliada pelo RECIST v1.1 pela revisão do investigador | |||
| Sem progressão aos 6 meses. | 3326 | 45% (37–52) | 15% (10–21) |
| Sem progressão aos 9 meses. | 32% (25–40) | 36% (29–44) | 10% (6–15) |
| Sobrevida livre de progressão (% de pacientes) avaliada pelo RECIST v1.1 modificado por revisão central independente | |||
| Sem progressão aos 6 meses. | 43% (35–50) | 48% (40–55) | 17% (12–23) |
| Sem progressão aos 9 meses. | 35% (27–43) | 38% (30–46) | 10% (6-16) |
| Melhor resposta global (nº de pacientes) avaliada pelo RECIST v1.1 por revisão central independente | |||
| Resposta completa | 4 (2%) | 5 (3%) | 0 0 |
| Resposta parcial | 34 (19%) | 41 (23%) | 8 (4%) |
| Progressivo doença | 84 (47%) | 86 (48%) | 111 (62%) |
RECIST, Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos
Eventos adversos
- a incidência de eventos adversos relacionados ao medicamento de grau 3-4 KEYNOTE-002 maior em pacientes tratados com quimioterapia em comparação com aqueles tratados com pembrolizumabe.
- Os eventos adversos mais comuns relacionados ao tratamento quimioterápico foram alopecia, anemia, diminuição do apetite, fadiga, náuseas e vómitos.
- Os eventos adversos mais comuns relacionados ao tratamento com pembrolizumabe foram erupção cutânea, prurido e diarreia.
- A Tabela 3 é um resumo dos eventos adversos no KEYNOTE-002.
Tabela 3. Resumo de eventos adversos – KEYNOTE-002
| Acontecimento adverso | Pembrolizumabe 2 mg/kg (n = 178) | Pembrolizumabe 10 mg/kg (n=179) | Controle quimioterápico (n = 171) | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1ª a 2ª séries | 3ª série | 4ª série | 1ª a 2ª séries | 3ª série | 4ª série | 1ª a 2ª séries | 3ª série | 4ª série | |
| Fadiga | 38 (21%) | 2 (1%) | 0 0 | 51 (28% | 1 (<1%) | 0 0 | 54 (32%) | 8 (5%) | 0 0 |
| Prurido | 37 (21%) | 0 0 | 0 0 | 42 (23%) | 0 0 | 0 0 | 6 (4%) | 0 0 | 0 0 |
| Náusea | 8 (4%) | 0 0 | 0 0 | 15 (8%) | 1 (<1%) | 0 0 | 52 (30%) | 3 (2%) | 1 (<1%) |
| Diminuição do apetite | 8 (4%) | 0 0 | 0 0 | 15 (8%) | 2 (1%) | 0 0 | 26 (15%) | 0 0 | 0 0 |
| Anemia | 4 (2%) | 1 (<1%) | 0 0 | 7 (4%) | 0 0 | 0 0 | 26 (15%) | 9 (5%) | 0 0 |
| Erupção | 21 (12%) | 0 0 | 0 0 | 18 (10%) | 0 0 | 0 0 | 8 (5%) | 0 0 | 0 0 |
| Alopecia | 5 (3%) | 0 0 | 0 0 | 1 (<1%) | 0 0 | 0 0 | 24 (20%) | 1 (<1%) | 0 0 |
| Vômito | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 0 | 9 (5%) | 1 (<1%) | 0 0 | 22 (13%) | 3 (2%) | 1 (<1%) |
| Artralgia | 12 (7%) | 1 (<1%) | 0 0 | 10 (6%) | 1 (<1%) | 0 0 | 8 (5%) | 1 (<1%) | 0 0 |
| Mialgia | 7 (4%) | 2 (1%) | 0 0 | 7 7 | 0 0 | 0 0 | 9 (5%) | 1 (<1%) | 0 0 |
| Diarréia | 15 (8%) | 0 0 | 0 0 | 17 (9%) | 2 (1%) | 0 0 | 11 (6%) | 3 (2%) | 0 0 |
| Neutropenia | 1 (<1%) | 0 0 | 0 0 | 1 (<1%) | 0 0 | 0 0 | 8 (5%) | 4 (2%) | 2 (1%) |
| Leucopenia | 0 0 | 0 0 | 0 0 | 0 0 | 0 0 | 0 0 | 8 (5%) | 4 (2%) | 2 (1%) |
Qualidade de vida relacionada à saúde
- A qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) foi avaliada usando os escores do Status de Saúde Global (GHS)/QVRS da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento de Doenças. Câncer Quality of Life Questionnaire-Core 30 (EORTC QLQ-C30) no início do estudo, semanas 3, 6, 12, 24 e 36, na interrupção do tratamento e durante o acompanhamento de segurança.
- A QVRS foi mantida em maior grau com pembrolizumabe versus quimioterapia, com menos pacientes tratados com pembrolizumabe apresentando deterioração na PIG na semana 12 (31,81 pacientes TP1T com pembrolizumabe 2 mg/kg, 26,6% para 10 mg/kg e 38,3% para quimioterapia).
- Os resultados estão resumidos na Tabela 4.
- Além da pontuação GHS/HRQoL, os pacientes nos dois braços do pembrolizumabe apresentaram alterações longitudinais consistentemente menores desde o início até a semana 12 em todas as escalas funcionais, incluindo funções físicas, cognitivas, sociais e emocionais, e em escalas de sintomas, incluindo fadiga, náuseas/vômitos, dor, dispneia, insônia, perda de apetite, prisão de ventre e diarreia.
Tabela 4. Mudança da linha de base para a semana 12 na pontuação GHS EORTC QLQ-C30 no KEYNOTE-002
| Braço de tratamento | Base | Semana 12 | Alteração da média dos mínimos quadrados na linha de base (IC 95%) | ||
|---|---|---|---|---|---|
| norte | Média ± DP | norte | Média ± DP | ||
Pembrolizumabe 2 mg/kg Q3W | 169 | 66,2±22,1 | 120 | 66,3±23,0 | −2,6 (−6,2 a 1,0)uma |
Pembrolizumabe 10 mg/kg Q3W | 168 | 62,9±23,6 | 132 | 64,3±22,8 | -2,6 (−6,0 a 0,9)uma |
Quimioterapia | 155 | 64,0±21,9 | 108 | 59,0±23,2 | −9,1 (−12,9 t −5,4) |
uma P = 0,01 versus quimioterapia.
O estudo KEYNOTE-006
Eficácia
- O estudo de Fase III KEYNOTE-006 mostrou superior Sobrevida global e livre de progressão de pembrolizumabe versus ipilimumabe em pacientes com melanoma avançado.
- 834 pacientes com melanoma avançado foram incluídos e designados aleatoriamente para receber pembrolizumabe por via intravenosa a cada 2 semanas (n = 279), por via intravenosa a cada 3 semanas (n = 277) ou ipilimumabe por via intravenosa a cada 3 semanas (n = 278).
- O acompanhamento médio foi de 22,9 meses.
- As taxas de sobrevida livre de progressão estimadas em 6 meses foram de 47,3% para pacientes que receberam pembrolizumabe a cada 2 semanas, 46,4% para aqueles que receberam pembrolizumabe a cada 3 semanas e 26,5% para aqueles que receberam ipilimumabe.
- As estimativas de sobrevida global em um ano foram de 74,1% para pacientes que receberam pembrolizumabe a cada 2 semanas (taxa de risco para morte em comparação com o grupo ipilimumabe, 0,63; IC 95%, 0,47–0,83; p < 0,0005), 68,4% para aqueles que receberam pembrolizumabe a cada 2 semanas. 3 semanas (taxa de risco para morte em comparação com o grupo ipilimumab, 0,69; 95% CI, 0,52 a 0,90; p = 0,0036) e 58,2% para aqueles que receberam ipilimumab.
- A taxa de sobrevivência global aos 24 meses foi de 55% no grupo de 2 semanas, 55% no grupo de 3 semanas e 43% no grupo de ipilimumab.
Qualidade de vida relacionada à saúde
- A avaliação primária do resultado relacionado ao paciente no KEYNOTE-006 foi a alteração da pontuação desde o início até a semana 12 na pontuação EORTC QLQ-C30 GHS/HRQoL entre os braços de tratamento, usando análise de dados longitudinais restrita.
- Desde o início até a semana 12, os escores GHS/QVRS foram mantidos melhor com pembrolizumabe do que com ipilimumabe (diminuição de -1,9 e -2,5 para pembrolizumabe vs -10,0 para ipilimumabe; p < 0,001 para cada braço de pembrolizumabe vs ipilimumabe; ver Tabela 5).
- Menos pacientes tratados com pembrolizumabe apresentaram deterioração no GHS na semana 12 (31% para pembrolizumabe a cada 2 semanas; 29% para pembrolizumabe a cada 3 semanas e 44% para ipilimumabe), com tendências semelhantes observadas para funcionamento individual e escalas de sintomas.
Tabela 5. Mudança da linha de base para a semana 12 na pontuação EORTC QLQ-C30 GHS – KEYNOTE-006
| Tratamento | norte | Base | Semana 12 | Mudança da linha de base | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Metade de) | norte | Metade de) | LS Médio (IC 95%) | |||
| Pembrolizumabe 10 mg/kg Q2W | 239 | 71,4 (20,4) | 172 | 71,1 (19,3) | −1,9 (−4,86 a 1,01) | |
| Pembrolizumabe 10 mg/kg Q3W | 230 | 70,5 (21,9) | 188 | 69,5 (22,3) | −2,5 (−5,32 a 0,37) | |
| Ipilimumab | 213 | 67,4 (24,0) | 149 | 64,3 (25,8) | −10,0 (−13,16 a −6,85) | |
IC, intervalo de confiança; EORTC QLQ-C30, Questionário de Qualidade de Vida da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer-Core 30; GHS, estado de saúde global; LS, mínimos quadrados; Q2W, a cada 2 semanas; Q3W, a cada 3 semanas; DP, desvio padrão
Eventos adversos
- No KEYNOTE-006, os eventos adversos mais comuns relacionados ao tratamento de qualquer grau que ocorreram nos grupos de pembrolizumabe foram fadiga (20,9% no grupo de 2 semanas e 19,1% no grupo de 3 semanas), diarreia (16,9% e 14,41 TP1T, respectivamente), erupção cutânea (14.7% e 13.4%, respectivamente) e prurido (14.4% e 14.1%, respectivamente).
- Para o ipilimumabe, os eventos adversos mais comuns foram prurido (25,4%), diarreia (22,7%), fadiga (15,2%) e erupção cutânea (14,5%).
Conclusões
- Os resultados dos ensaios KEYNOTE-001, KEYSTONE-002 e KEYSTONE-006 estabelecem o pembrolizumab como um novo padrão de tratamento para o melanoma e apoiam a aprovação acelerada concedida pela FDA dos EUA para o uso de pembrolizumab em pacientes com melanoma irressecável ou metastático cuja doença progrediu após o ipilimumabe e, se BRAF Mutante positivo V600, um Inibidor BRAF.
- A QVRS foi mantida melhor com pembrolizumabe do que com quimioterapia (KEYNOTE-002) ou ipilimumabe (KEYNOTE-006), apoiando ainda mais o uso de pembrolizumabe em pacientes com melanoma refratário ao ipilimumabe.
- No geral, a combinação de sobrevida livre de progressão prolongada e sobrevida global, menor incidência de toxicidade de alto grau e melhor QVRS proporcionada pelo pembrolizumabe em comparação com ipilimumabe ou quimioterapia, apoia o uso deste medicamento como padrão de tratamento para pacientes com doença avançada. melanoma
As folhas de dados aprovadas da Nova Zelândia são a fonte oficial de informações para esses medicamentos controlados, incluindo usos aprovados e informações de risco. Veja a folha de dados individual da Nova Zelândia no site da Medsafe.
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