Principais evidências de ensaios clínicos para guselkumab

Introdução

Em julho de 2017, a Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos aprovou o guselkumab (Tremfya™; Janssen Biotech, PA, EUA) para o tratamento de adultos com doença moderada a grave. placa de carro psoríase candidatos a sistêmico terapia ou fototerapia. Guselcumabe é a primeira e única terapia biológica aprovada que bloqueia seletivamente apenas interleucina (IL)-23, um citocina Desempenha um papel fundamental na psoríase em placas.

Guselkumab recebeu aprovação da FDA com base nos resultados de um programa de desenvolvimento clínico que incluiu mais de 2.000 pacientes nos estudos de Fase III VOYAGE 1, VOYAGE 2 e NAVIGATE.

Em setembro de 2017, o Comité de Medicamentos para Uso Humano (CHMP) da Agência Europeia de Medicamentos adotou um parecer positivo recomendando a autorização de introdução no mercado na União Europeia para a utilização de guselcumab no tratamento de adultos com psoríase em placas moderada a grave que são candidatos à terapia sistêmica

Guselcumabe não está disponível atualmente na Nova Zelândia (em janeiro de 2018).

TRIPS 1 e 2 (guselcumabe em comparação com placebo ou adalimumabe)

• Um total de 1.443 pacientes foram randomizados para receber guselcumabe (100 mg nas semanas 0 e 4 e a cada 8 semanas a partir de então), placebo ou adalimumabe (80 mg na semana 0 e 40 mg na semana 1, seguido de 40 mg a cada duas semanas a partir de então). )
• Os pacientes tiveram uma pontuação da Avaliação Global do Investigador (IGA) ≥ 3 (moderado) em uma escala de 5 pontos escala da gravidade geral da doença, uma área de psoríase e um índice de gravidade (PASI) pontuação ≥ 12 e área de superfície corporal afetada mínima de 10%.
• Pacientes com doenças gutatas, eritrodérmicas ou pustular A psoríase foi excluída.
• Os dois co-primário os desfechos foram (1) a proporção de indivíduos que atingiram uma pontuação IGA de 0 (claro) ou 1 (mínimo); e (2) a proporção de indivíduos que alcançaram pelo menos uma redução de 90% de base na pontuação composta PASI (PASI 90).
• Os ensaios VOYAGE 1 e 2 avaliaram as respostas na semana 16 em comparação com o placebo para os dois objetivos coprimários.
• Eficácia Os resultados estão resumidos na Tabela 1.

Tabela 1. Resultados de eficácia na semana 16 em adultos com psoríase em placas em comparação com placebo no VOYAGE 1 e 2.

IGA, pontuação de avaliação global do investigador; Redução PASI 90, 90% em relação ao valor basal na área de psoríase e pontuação composta do índice de gravidade.

Comparação de guselcumabe com adalimumabe

A Tabela 2 apresenta os resultados de uma análise de todos os locais norte-americanos (EUA e Canadá) nos ensaios VOYAGE 1 e 2, demonstrando a superioridade do guselcumabe em relação ao adalimumabe.

Tabela 2. Resultados de eficácia de guselcumabe versus adalimumabe na psoríase em placas nos locais norte-americanos VOYAGE 1 e 2.

Manutenção de resposta

Para avaliar a manutenção e durabilidade da resposta no VOYAGE 2, os pacientes randomizados para guselcumabe na semana 0 que responderam ao PASI 90 na semana 28 foram randomizados novamente para guselcumabe a cada 8 semanas ou placebo. Na semana 48, o 89% dos pacientes que continuaram o tratamento com guselcumabe manteve o PASI 90 em comparação com o 37% que foi randomizado novamente para receber placebo.

Resultados relatados pelo paciente

De acordo com o Diário de Sinais e Sintomas de Psoríase (PSSD), na semana 16, os pacientes tratados com guselcumab apresentaram maiores melhorias na coceira, dor, ardor, queimação e rigidez da pele em comparação com o placebo, nos ensaios VOYAGE 1 e 2. Uma proporção maior de pacientes tratados com guselcumabe em comparação com adalimumabe alcançaram PSSD sintoma pontuação de 0 (sem sintomas) na semana 24, em ambos os ensaios.

Eventos adversos com guselcumabe (TRIPS 1 e 2)

Como os ensaios clínicos são conduzidos sob condições altamente variáveis, evento adverso As taxas observadas em ensaios clínicos podem não refletir as taxas observadas na prática. A Tabela 3 resume os eventos adversos comumente observados nos ensaios VOYAGE 1 e 2.

Tabela 3. Eventos adversos que ocorreram em ≥ 1% de pacientes até a semana 16 nos ensaios Voyage 1 e Voyage 2.

Fígado elevado enzimas

Enzimas hepáticas elevadas foram relatadas com mais frequência no grupo guselcumabe (2,6%) do que no grupo placebo (1,9%). Dos 21 pacientes que relataram enzimas hepáticas elevadas no grupo guselcumabe, todos, exceto um evento, foram de gravidade leve a moderada e nenhum dos eventos levou à descontinuação do medicamento.

Segurança até a semana 48

A frequência dos EAs foi semelhante ao perfil de segurança observado durante as primeiras 16 semanas de tratamento.

Ensaio NAVIGATE (guselcumabe comparado ao ustekinumabe)

• Nesta Fase III randomizada, duplo-cego estudo, 871 pacientes receberam abrir ustecinumabe (45 mg ou 90 mg) nas semanas 0 e 4.
• Na semana 16, 268 pacientes com resposta inadequada ao ustecinumabe (AGI ≥ 2) foram randomizados (duplo-cego) para receber 100 mg de guselcumabe ou continuar com ustecinumabe. 585 dos 871 pacientes (67%) com resposta IGA de 0 (clara) ou 1 (mínima) na semana 16 continuaram com ustecinumabe em rótulo aberto.
• O endpoint primário foi o número de visitas em que os pacientes randomizados alcançaram IGA 0/1 e pelo menos uma melhora de dois graus da semana 28 à semana 40.
• Melhoria ≥ 90% ou 100% em PASI (PASI 90/100) e Dermatologia Índice de qualidade de vida (DLQI) pontuações de O ou 1 também foram avaliadas.
• O número médio de consultas nas quais os pacientes alcançaram uma resposta IGA de 0 ou 1 e pelo menos uma melhora de dois graus durante as semanas 28 a 40 foi significativamente maior no grupo guselcumabe versus o grupo randomizado de ustecinumabe (1,5 vs. 0,7; p < 0,001 )
• Uma proporção maior de pacientes no grupo guselcumabe em comparação com o grupo ustecinumabe alcançou uma resposta IGA de 0 ou 1 e uma melhora de pelo menos dois graus na semana 28 e na semana 52.
• Uma proporção maior de pacientes tratados com guselcumabe em comparação com ustecinumabe alcançou PASI 90, PASI 100 e pontuação DLQI de 0 ou 1 na semana 52.
• Após a semana 16, 64,4% dos pacientes no grupo guselcumabe e 55,6% no grupo ustecinumabe tiveram pelo menos um EA; As infecções foram o tipo mais comum de DA.
• No geral, 6,7% (n = 9) dos pacientes no grupo guselcumabe tiveram pelo menos um EA grave em comparação com 4,5% (n = 6) no grupo ustecinumabe.
• As Tabelas 4 e 5 são um resumo dos principais resultados e EAs do ensaio NAVIGATE.

Tabela 4. Resultados de eficácia de guselcumabe versus ustecinumabe no NAVIGATE.

DLQI, Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia; Pontuação da avaliação global do investigador; PASI 90, redução de 90% em relação ao valor basal na área de psoríase e pontuação composta do índice de gravidade; PSSD, Diário de Sinais e Sintomas de Psoríase.

Tabela 5. Eventos adversos durante as semanas 1-60 em pacientes randomizados para guselcumabe ou ustequinumabe no NAVIGATE

Guselcumabe – potencial futuro

• O guselcumabe gerou dados encorajadores sobre eficácia e segurança no tratamento de doenças moderadas a graves. crônica psoríase em placas.
• Os resultados dos ensaios clínicos de fase III sugerem que o guselcumabe é superior ao placebo na semana 16 e é mais capaz de eliminar ou quase eliminar a psoríase pratos comparado ao adalimumabe. Os efeitos foram mantidos até a semana 48.
• Os estudos de fase III do guselcumabe relatam algumas das taxas PASI 90 mais altas (na semana 16, 73,3% no VOYAGE 1 e 70,0% no VOYAGE 2) até o momento. O potencial do guselcumabe para atingir uma resposta PASI 90 em pacientes ≥70% sugere que o guselcumabe pode ter um impacto positivo significativo na qualidade de vida do paciente.
• Os resultados do ensaio NAVIGATE estabeleceram que o guselcumabe teve eficácia substancial em adultos com psoríase moderada a grave e foi mais eficaz que o ustecinumabe em pacientes com resposta inadequada ao ustecinumabe.
• As possíveis razões para a eficácia superior do guselcumab em comparação com o ustecinumab incluem o papel central da IL-23 na Patogênese da psoríase, bloqueio mais potente da IL-23 com guselcumabe, doses mais frequentes e mais altas de guselcumabe e/ou respostas Th17 melhoradas no contexto de inibição de IL-12.
• O perfil favorável de EA do guselcumabe observado em estudos de fase III sugere que a IL-23 pode ser uma citocina mais específica para a psoríase em comparação com outras. citocinas como tumor necrose fator alfa e IL-17.
• No geral, o direcionamento à IL-23, uma citocina chave que impulsiona outras citocinas efetoras, pode ser responsável pela alta eficácia e pelas respostas duradouras observadas com o guselcumabe até a semana 48.
• São necessários mais estudos de longo prazo para compreender a eficácia e segurança a longo prazo do guselcumabe.