Evidencia clave de ensayos clínicos para guselkumab

Introducción

En julio de 2017, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó guselkumab (Tremfya ™; Janssen Biotech, PA, EE. UU.) Para el tratamiento de adultos con moderada a severa placa psoriasis que son candidatos para sistémico terapia o fototerapia. Guselkumab es la primera y única terapia biológica aprobada que bloquea selectivamente solo interleucina (IL) -23, a citocina que juega un papel clave en la psoriasis en placas.

Guselkumab recibió la aprobación de la FDA con base en los resultados de un programa de desarrollo clínico que incluyó a más de 2,000 pacientes en los estudios de Fase III VOYAGE 1, VOYAGE 2 y NAVIGATE.

En septiembre de 2017, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos adoptó una opinión positiva recomendando la autorización de comercialización en la Unión Europea para el uso de guselkumab en el tratamiento de adultos con psoriasis en placas de moderada a severa que son candidatos para terapia sistémica

Guselkumab no está disponible actualmente en Nueva Zelanda (a partir de enero de 2018).

VIAJES 1 y 2 (guselkumab en comparación con placebo o adalimumab)

• Un total de 1443 pacientes fueron asignados al azar a guselkumab (100 mg en las semanas 0 y 4 y cada 8 semanas a partir de entonces), placebo o adalimumab (80 mg en la semana 0 y 40 mg en la semana 1, seguido de 40 mg cada dos semanas a partir de entonces )
• Los pacientes tenían un puntaje de la Evaluación global del investigador (IGA) de ≥ 3 (moderado) en un punto de 5 puntos escala de la gravedad general de la enfermedad, un área de psoriasis y un índice de gravedad (PASI) puntuación ≥ 12, y una superficie corporal mínima afectada del 10%.
• Pacientes con guttato, eritrodérmico o pustuloso La psoriasis fue excluida.
• Los dos co-primario los puntos finales fueron (1) la proporción de individuos que alcanzaron un puntaje IGA de 0 (despejado) o 1 (mínimo); y (2) la proporción de sujetos que lograron al menos una reducción del 90% de base en la puntuación compuesta PASI (PASI 90).
• Los ensayos VOYAGE 1 y 2 evaluaron las respuestas en la semana 16 en comparación con el placebo para los dos puntos finales coprimarios.
• Eficacia Los resultados se resumen en la Tabla 1.

Tabla 1. Resultados de eficacia en la semana 16 en adultos con psoriasis en placa en comparación con placebo en VOYAGE 1 y 2.

IGA, puntaje de evaluación global del investigador; PASI 90, reducción del 90% del valor inicial en el área de psoriasis y la puntuación compuesta del índice de gravedad.

Comparación de guselkumab con adalimumab

La Tabla 2 presenta los resultados de un análisis de todos los sitios de América del Norte (EE. UU. Y Canadá) en los ensayos VOYAGE 1 y 2, que demuestran la superioridad de guselkumab a adalimumab.

Tabla 2. Resultados de eficacia para guselkumab versus adalimumab en la psoriasis en placas en los sitios norteamericanos de VOYAGE 1 y 2

Mantenimiento de respuesta

Para evaluar el mantenimiento y la durabilidad de la respuesta en VOYAGE 2, los pacientes asignados al azar a guselkumab en la semana 0 que respondieron al PASI 90 en la semana 28 fueron aleatorizados nuevamente a guselkumab cada 8 semanas o placebo. En la semana 48, el 89% de los pacientes que continuaron el tratamiento con guselkumab mantuvieron PASI 90 en comparación con el 37% que fueron aleatorizados nuevamente a placebo.

Resultados informados por el paciente

Según el Diario de síntomas y signos de psoriasis (PSSD) en la semana 16, los pacientes tratados con guselkumab mostraron mayores mejoras en la picazón, el dolor, la picazón, el ardor y la tensión en la piel en comparación con el placebo, en los ensayos VOYAGE 1 y 2. Una mayor proporción de pacientes tratados con guselkumab en comparación con adalimumab logró un PSSD síntoma puntuación de 0 (sin síntomas) en la semana 24, en ambos ensayos.

Eventos adversos con guselkumab (VIAJES 1 y 2)

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, acontecimiento adverso las tasas observadas en los ensayos clínicos pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. La Tabla 3 resume los eventos adversos comúnmente observados en los ensayos VOYAGE 1 y 2.

Tabla 3. Eventos adversos que ocurren en ≥ 1% de los pacientes hasta la semana 16 en los ensayos Voyage 1 y Voyage 2

Hígado elevado enzimas

Las enzimas hepáticas elevadas se informaron con mayor frecuencia en el grupo de guselkumab (2.6%) que en el grupo de placebo (1.9%). De los 21 pacientes que informaron elevación de las enzimas hepáticas en el grupo de guselkumab, todos los eventos, excepto uno, fueron de gravedad leve a moderada y ninguno de los eventos condujo a la interrupción del medicamento.

Seguridad hasta la semana 48

La frecuencia de los AA fue similar al perfil de seguridad observado durante las primeras 16 semanas de tratamiento.

Prueba NAVIGATE (guselkumab en comparación con ustekinumab)

• En esta Fase III, aleatorizada, doble ciego estudio, 871 pacientes recibieron abierto ustekinumab (45 mg o 90 mg) en las semanas 0 y 4.
• En la semana 16, 268 pacientes con una respuesta inadecuada a ustekinumab IGA ≥ 2) fueron aleatorizados (doble ciego) a 100 mg de guselkumab o para continuar ustekinumab. 585 de 871 pacientes (67%) con respuesta IGA de 0 (aclarado) o 1 (mínimo) en la semana 16 continuaron con etiqueta abierta ustekinumab.
• El punto final primario fue el número de visitas en las que los pacientes aleatorizados lograron IGA 0/1 y al menos una mejora de dos grados desde la semana 28 hasta la semana 40.
• Mejora ≥ 90% o 100% en PASI (PASI 90/100) y Dermatología Índice de calidad de vida (DLQI) de puntuación de O o 1 también fueron evaluados.
• El número medio de visitas en las que los pacientes lograron una respuesta IGA de 0 o 1 y al menos una mejoría de dos grados durante las semanas 28 a 40 fue significativamente mayor en el grupo de guselkumab versus el grupo aleatorizado de ustekinumab (1.5 frente a 0.7; p <0.001 )
• Una mayor proporción de pacientes en el grupo de guselkumab en comparación con el grupo de ustekinumab logró una respuesta de IGA de 0 o 1 y al menos una mejora de dos grados en la semana 28 y la semana 52.
• Una mayor proporción de pacientes tratados con guselkumab en comparación con ustekinumab logró una puntuación PASI 90, PASI 100 y DLQI de 0 o 1 en la semana 52.
• Después de la semana 16, el 64.4% de los pacientes en el grupo de guselkumab y el 55.6% en el grupo de ustekinumab tenían al menos un AE; Las infecciones fueron el tipo de EA más frecuente.
• En general, el 6,7% (n = 9) de los pacientes en el grupo de guselkumab tenía al menos un EA grave en comparación con el 4,5% (n = 6) para el grupo de ustekinumab.
• Las tablas 4 y 5 son un resumen de los resultados clave y los AA del ensayo NAVIGATE.

Tabla 4. Resultados de eficacia de guselkumab versus ustekinumab en NAVIGATE

DLQI, Índice de calidad de vida de dermatología; Puntaje de evaluación global del investigador; PASI 90, reducción del 90% del valor inicial en el área de psoriasis y la puntuación compuesta del índice de gravedad; PSSD, Diario de síntomas y signos de psoriasis.

Tabla 5. Eventos adversos durante las semanas 1-60 en pacientes asignados al azar a guselkumab o ustekinumab en NAVIGATE

Guselkumab – potencial futuro

• Guselkumab ha generado datos alentadores para la eficacia y seguridad en el tratamiento de moderado a severo crónico soriasis en placas.
• Los resultados de los ensayos clínicos de fase III sugieren que guselkumab es superior a placebo en la semana 16 y es más capaz de eliminar o casi eliminar la psoriasis placas en comparación con adalimumab. Los efectos se mantuvieron hasta la semana 48.
• Los estudios de fase III de guselkumab informan algunas de las tasas más altas de PASI 90 (en la semana 16, 73.3% en VOYAGE 1 y 70.0% en VOYAGE 2) hasta la fecha. El potencial de guselkumab para lograr una respuesta PASI 90 en ≥ 70% de los pacientes sugiere que guselkumab puede tener un impacto positivo significativo en la calidad de vida del paciente.
• Los resultados del ensayo NAVIGATE establecieron que guselkumab tenía una eficacia sustancial en adultos con psoriasis de moderada a grave y era más eficaz que ustekinumab en pacientes con una respuesta inadecuada a ustekinumab.
• Las posibles razones de la eficacia superior de guselkumab en comparación con ustekinumab incluyen el papel central de IL-23 en el Patogénesis de psoriasis, un bloqueo más potente de IL-23 con guselkumab, dosis más frecuentes y más altas de guselkumab, y / o respuestas Th17 mejoradas en el contexto de la inhibición de IL-12.
• El perfil favorable de AE ​​de guselkumab observado en los estudios de fase III sugiere que IL-23 puede ser una citocina más específica para la psoriasis en comparación con otras citoquinas como tumor necrosis factor alfa e IL-17.
• En general, apuntar a IL-23, una citocina clave que impulsa otras citocinas efectoras, puede ser responsable de la alta eficacia y las respuestas duraderas observadas con guselkumab hasta la semana 48.
• Se necesitan más estudios a largo plazo para comprender la eficacia y seguridad a largo plazo del guselkumab.