Evidencia clave de ensayos clínicos para interferón para melanoma

Introducción

Hay tres tipos de interferón alfa disponibles comercialmente: peginterferón alfa-2b (Sylatron®; Schering-Plough Corporation, Madison, Nueva Jersey) [NJ], EE. UU.), Interferón alfa-2b (Intron® A; Schering-Plough Corporation, Madison NJ, EE. UU.) E interferón alfa-2a (Roferon®, Hoffmann-La Roche, Madison, NJ, EE. UU.); cada uno difiere mínimamente en su secuencia de aminoácidos.

Todas las preparaciones están disponibles en Nueva Zelanda, excepto el peginterferón alfa-2b.

Peginterferón alfa-2b (Sylatron®)

• En 2011, la FDA aprobó peg-interferón alfa-2b para melanoma como auxiliar tratamiento quirúrgico en pacientes con microscópico o bruto nodal participación, dentro de los 84 días de la cirugía definitiva resección incluido completo linfadenectomía.
• La aprobación del medicamento se basó en un período de 5 años, abierto, ensayo clínico multicéntrico de 1256 pacientes con melanoma (EORTC[OrganizaciónEuropeaparalaInvestigaciónyelTratamientode[EuropeanOrganisationforResearchandTreatmentofCáncer]18991).
• Los pacientes fueron asignados al azar a observación (sin terapia) (n = 629) o al peginterferón alfa-2b (n = 627) a una dosis de 6 µg / kg por subcutáneo inyección una vez por semana durante 8 dosis seguido de una inyección subcutánea de 3 µg / kg una vez por semana durante un período de tratamiento total de hasta 5 años
• Los pacientes fueron evaluados para metástasis cada 3 meses durante los primeros 2 años y cada 6 meses durante los años restantes.
• La medida de resultado principal fue recaída-supervivencia libre (RFS), definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la fecha más temprana de cualquier recaída (local, regional, en tránsito o distante), o muerte por cualquier causa. Las medidas de resultado secundarias incluyeron la supervivencia general.
• A los 7,6 años de seguimiento medio, se habían producido 384 recurrencias o muertes en el grupo de peginterferón alfa-2b versus 406 recurrencias o muerte en el grupo de observación (razón de riesgo [HR], 0,87; IC del intervalo de confianza del 95%, 0,76 a 1,00; pags = 0,55).
• A los 7,6 años de seguimiento medio, los pacientes que tomaron peginterferón alfa-2b tenían una mediana de RFS estimada de 34,8 meses (IC 95%, 26,1 – 47,4).
• Los pacientes que no tomaron peginterferón alfa-2b tuvieron una mediana de RFS estimada de 25.5 meses (IC 95%, 19.6 – 30.8).
• En el melanoma ulcerado en estadio III-N1, RFS (HR, 0,72; IC del 99%, 0,46 a 1,13; pags = 0 .06), supervivencia libre de metástasis a distancia (HR, 0,65; IC del 99%, 0,41 a 1,04; p = 0,02), y supervivencia general (HR, 0,59; IC del 99%, 0,35 a 0,97; pags = 0.006) se prolongaron con el tratamiento con peginterferón alfa-2b.
• El peginterferón alfa-2b no afectó la supervivencia general entre los 2 grupos de pacientes (pags = 0 .57).
• PEG-interferon alfa-2b se suspendió por toxicidad en el 37% de los pacientes.

Interferón alfa-2b (Intron®A)

• En 1996, la FDA aprobó el interferón alfa-2b como tratamiento adyuvante para la cirugía en maligno pacientes con melanoma con alto riesgo de sistémico reaparición.
• La aprobación se basó en la seguridad y eficacia Los resultados del interferón alfa-2b evaluados en pacientes con melanoma que estaban libres de enfermedad (después de la cirugía) pero con alto riesgo de recurrencia sistémica como se informa en el ECOG [European Cooperative Oncology Group] juicio 1684 y ensayo ECOG 1690.

ECOG 1684

• Incluyeron 287 pacientes con lesiones de melanoma de Espesor de Breslow > 4 mm, o pacientes con lesiones de cualquier grosor de Breslow con primario o recurrente implicación ganglionar
• 143 pacientes fueron aleatorizados para recibir interferón alfa-2b a 20 millones de UI / m² por vía intravenosa cinco veces por semana durante 4 semanas (fase de inducción) seguido de 10 millones de UI / m² subcutáneamente tres veces por semana durante 48 semanas (fase de mantenimiento).
• Los restantes 137 pacientes fueron observados.
• La terapia con interferón alfa-2b se inició ≤ 56 días después de la resección quirúrgica.
• La mediana del tiempo hasta la recaída de los pacientes tratados con interferón alfa-2b versus los pacientes de observación fue de 1.72 años versus 0.98 años (p <0.01, rango de registro estratificado).
• La tasa estimada de supervivencia sin recaídas a 5 años, utilizando el método de Kaplan-Meier, fue del 37% para los pacientes tratados con interferón alfa-2b versus el 26% para los pacientes de observación.
• La mediana del tiempo de supervivencia general para los pacientes tratados con interferón alfa-2b versus observación fue de 3.82 años versus 2.78 años (p = 0.047, rango de registro estratificado).
• La tasa de supervivencia global estimada a 5 años, utilizando el método de Kaplan-Meier, fue del 46% para los pacientes tratados con interferón alfa-2b versus el 37% para los pacientes de observación.
• La terapia con interferón alfa-2b se suspendió debido a eventos adversos en 8% de los pacientes durante la inducción y 18% de los pacientes durante el mantenimiento.
• La reacción adversa notificada con mayor frecuencia fue fatiga, que se observó en el 96% de los pacientes.
• Se incluyeron otras reacciones adversas que se registraron en> 20% de los pacientes tratados con interferón alfa-2b. neutropenia (92%), fiebre (81%), mialgia (75%), anorexia (69%), vómitos / náuseas (66%), aumento hepático AST (63%), dolor de cabeza (62%), escalofríos (54%), depresión (40%), diarrea (35%), alopecia (29%), sensación de sabor alterada (24%), mareos /vértigo (23%), y anemia (22%)

ECOG 1690

• Los pacientes con melanoma de alto riesgo resecado se aleatorizaron por igual a uno de tres grupos: tratamiento con dosis altas de Intron® A durante 1 año (el mismo programa que el ECOG 1684), dosis bajas de Intron® A durante 2 años (3 millones de unidades internacionales / día 3 veces por semana SC), y observación.
• De acuerdo con los resultados del ECOG 1684, la terapia con altas dosis de Intron® A demostró una mejora en la supervivencia libre de recaída (RFS estimado en 3 años 48% versus 41%; mediana RFS 2.4 versus 1.6 años, pags = no significativo).
• La supervivencia libre de recaída en el brazo de dosis baja de Intron® A fue similar a la observada en el brazo de observación.
• Ni la terapia con Intron® A en dosis altas ni en dosis bajas mostraron un beneficio en la supervivencia general en comparación con el grupo de observación.

Interferón alfa-2a (Roferon®-A)

• El interferón alfa-2a se produce biosintéticamente utilizando recombinante ADN tecnología.
• Es el producto de un humano clonado. leucocito interferón gene insertado y expresado en un bacteria llamado Escherichia coli.
• El interferón alfa-2a ha sido aprobado en la Unión Europea para el tratamiento del melanoma maligno avanzado.
• Los pacientes con melanoma maligno avanzado han demostrado ser objetivos regresión de cutáneo y visceral tumores en terapia con Roferon®-A solo o en combinación con dacarbazina en pequeños ensayos clínicos.
• En junio de 1999, el interferón alfa-2a también fue aprobado en la Unión Europea para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma maligno (tumor espesor> 1,5 mm) extirpado quirúrgicamente y que no tenía ganglios o distantes metástasis antes de comenzar el tratamiento.
• La aprobación de la Unión Europea se basó en los resultados de 2 ensayos aleatorizados de fase III realizados en Francia y Austria.

Ensayo de grupo cooperativo de melanoma francés

• En el French Cooperative Group Trial, se evaluó la eficacia de Roferon®-A en pacientes con melanoma cutáneo primario más grueso de 1,5 mm y sin metástasis ganglionares clínicamente detectables en un gran estudio aleatorizado en el que participaron 253 pacientes.
• Los pacientes recibieron Roferon®-A a una dosis de 3 millones de UI SC tres veces por semana durante 18 meses, en comparación con 246 controles no tratados.
• Después de una mediana de seguimiento de 4.4 años, hubo una extensión significativa del intervalo libre de recaída (p = 0.035) pero no hubo diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia general (p = 0.059) en pacientes tratados con Roferon®-A en comparación con los controles. El efecto general del tratamiento fue una reducción del 25% en el riesgo de recaída.
• Solo el 10% de los pacientes experimentaron eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o 4 de la OMS.
• El tratamiento fue compatible con la vida diaria normal.

Ensayo de grupo cooperativo de melanoma austriaco

• En el estudio del Austrian Melanoma Cooperative Group, 311 pacientes con melanoma con un grosor de Breslow> o = 1.5 mm fueron asignados a un tratamiento adyuvante Roferon®-A (n = 154) u observación (n = 157), después de excisión del tumor primario
• El interferón alfa-2a se administró diariamente a una dosis de 3 millones de unidades internacionales (mUI) por vía subcutánea (s.c.) durante 3 semanas (fase de inducción), luego una dosis de 3 mUI sc tres veces por semana durante 1 año (fase de mantenimiento).
• En un tiempo de observación promedio de 41 meses, un período significativamente prolongado (pags = 0.02) se observó supervivencia libre de enfermedad en pacientes tratados con interferón alfa-2a versus aquellos que se sometieron a cirugía sola, en un análisis por intención de tratar.
• El interferón alfa-2a no está aprobado en los EE. UU. Para el tratamiento adyuvante del melanoma maligno.
• El Comité Asesor de Drogas Oncológicas de la FDA de EE. UU. Se ha negado a recomendar la aprobación de Roferon®-A (interferón alfa-2a recombinante, Hoffmann-La Roche) para el tratamiento adyuvante del melanoma maligno resecado quirúrgicamente, sin evidencia clínica de enfermedad ganglionar.

Direcciones futuras

• El interferón adyuvante alfa-2b se ha utilizado comúnmente para el tratamiento del melanoma maligno avanzado en los EE. UU. Y Europa.
• Sin embargo, el interferón alfa-2b sigue siendo una terapia controvertida.
• La toxicidad es sustancial, siendo la toxicidad neuropsiquiátrica, constitucional y hepática los principales problemas.
• Muchos consideran que la eficacia es modesta, especialmente cuando se compara con la toxicidad que tiene un impacto sustancial en la calidad de vida.
• Los metanálisis han mostrado efectos altamente significativos del tratamiento con interferón alfa-2b sobre la supervivencia libre de recaída (razones de riesgo, 0.82-0.87) y mejoras pequeñas, pero estadísticamente significativas, en la supervivencia general (razones de riesgo, 0.89-0.93) en pacientes con predominantemente metástasis ganglionares regionales.
• Como tal, los esfuerzos continuos para maximizar el beneficio y limitar la toxicidad al examinar la dosis y el cronograma siguen siendo relevantes.
• La aparición de nuevos enfoques para tratar el melanoma en el entorno de la enfermedad avanzada genera oportunidades para terapias mejor toleradas en el entorno adyuvante.
• El hallazgo de que melanomas Con frecuencia contienen oncogenes conductores ha cambiado el enfoque para el manejo de pacientes con enfermedad avanzada.
• los BRAF inhibidores vemurafenib y dabrafenib y el Inhibidor de MEK trametinib mejora significativamente la supervivencia en pacientes con enfermedad avanzada.
• La eficacia de los inhibidores del punto de control ipilimumab y nivolumab en el entorno avanzado también requiere evaluar estas terapias en el entorno adyuvante.