Introducción
Pembrolizumab (Keytruda®) es un humanizado altamente selectivo monoclonal anticuerpo dirigido contra la muerte celular programada 1 (PD-1) receptor en Células T. El fármaco bloquea el receptor PD-1, evitando así la formación de complejos de ligando de muerte celular programada 1 (PD-L1). Este mecanismo provoca la activación de Célula T respuestas inmunes mediadas contra tumor células.
El 4 de septiembre de 2014, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el pembrolizumab como una terapia innovadora para el tratamiento de metastásico melanoma, basado en las tasas de respuesta demostradas en los datos de ensayos clínicos de 173 pacientes con melanoma en una cohorte del estudio KEYNOTE-001.
Desde entonces, los resultados de otros dos ensayos clínicos (KEYNOTE-002 y KEYNOTE-006) han seguido mostrando el beneficio de pembrolizumab para el tratamiento del melanoma avanzado no resecable o metastásico.
El pembrolizumab ahora está registrado para el tratamiento del melanoma avanzado (metastásico o irresecable) en muchos países del mundo, incluidos Europa, el Reino Unido y Nueva Zelanda.
Melanoma metastásico
Melanoma metastásico subcutáneo
Melanoma metastásico
El estudio KEYNOTE-001
- los eficacia de pembrolizumab se investigó en un multicéntrico, abierto, aleatorizado (1: 1), estudio comparativo de dosis Fase 1b.
- Los criterios clave de elegibilidad fueron melanoma irresecable o metastásico con progresión de la enfermedad y refractario al tratamiento con dos o más dosis de ipilimumab (3 mg / kg o más) y, si BRAF V600 mutación-positivo, un BRAF o Inhibidor de MEKy progresión de la enfermedad dentro de las 24 semanas posteriores a la última dosis de ipilimumab.
- Los pacientes fueron aleatorizados para recibir 2 mg / kg n = 89 o 10 mg / kg n = 84 de pembrolizumab cada 3 semanas hasta que sea inaceptable toxicidad o progresión de la enfermedad que fue sintomática.
- La evaluación del estado del tumor se realizó 12 semanas después de la primera dosis de pembrolizumab y cada 12 semanas a partir de entonces.
- Las principales medidas de resultado de eficacia fueron la duración de la respuesta y la tasa de respuesta global confirmada (ORR) según los Criterios de evaluación de la respuesta en Sólido Tumores (RECIST 1.1) según lo evaluado por una revisión central independiente cegada.
- El ORR fue del 24% (IC 95%: 15-34) en el brazo de 2 mg / kg, que consta de una respuesta completa y 20 respuestas parciales.
- Entre los 21 pacientes con una respuesta objetiva, tres (14%) tuvieron progresión de la enfermedad a los 2.8, 2.9 y 8.2 meses, respectivamente, después de la respuesta inicial.
- La duración de la respuesta en los 18 pacientes restantes (86%) varió de 1.4 a 8.5 meses e incluyó ocho pacientes con respuestas continuas de 6 meses o más.
- Se observaron resultados de ORR similares en el brazo de 10 mg / kg.
- La tasa de respuesta no difirió significativamente entre los pacientes que habían recibido tratamiento previo con ipilimumab y los que no.
- La tabla 1 presenta Reacciones adversas identificado a partir de análisis de los 89 pacientes con melanoma irresecable o metastásico que recibieron 2 mg / kg de pembrolizumab cada 3 semanas.
- La mediana de la duración de la exposición al pembrolizumab fue de 6,2 meses (rango: 1 día a 15,3 meses) con una mediana de nueve dosis (rango: 1–23).
- El pembrolizumab se suspendió en el 6% de los 89 pacientes debido a reacciones adversas.
Tabla 1. Reacciones adversas relacionadas con el fármaco ocurrieron en> 10% de los pacientes en KEYNOTE-001
| Pembrolizumab 2 mg / kg cada 3 semanas (n = 89) | ||
|---|---|---|
| Reacción adversa | Todas las calificaciones (%) | Grado 3 (%) |
| Desordenes generales y condiciones administrativas del sitio | ||
| Fatiga | 47 | 7 7 |
| Periférico edema | 17 | 1 |
| Resfriado | 14 | 0 0 |
| Pirexia | 11 | 0 0 |
| Desórdenes gastrointestinales | ||
| Diarrea | 20 | 0 0 |
| Náusea | 30 | 0 0 |
| Dolor abdominal | 12 | 0 0 |
| Desórdenes respiratorios | ||
| Tos | 30 | 1 |
| Disnea | 18 años | 2 |
| Trastornos de la piel | ||
| Erupción | 29 | 0 0 |
| Prurito | 30 | 0 0 |
| Vitiligo | 11 | 0 0 |
| Musculoesquelético trastornos | ||
| Artralgia | 20 | 0 0 |
| Mialgia | 14 | 1 |
| Dolor de espalda | 12 | 1 |
| Trastornos del sistema nervioso | ||
| Dolor de cabeza | dieciséis | 0 0 |
| Mareo | 11 | 0 0 |
| Función del hígado | ||
| Aumentado AST | 24 | 2 |
AST: aspartato transaminasa
El estudio KEYNOTE-002
Eficacia
- KEYNOTE-002 fue un estudio de fase II que evaluó la eficacia y seguridad de dos dosis de pembrolizumab en comparación con la elección del investigador quimioterapia en pacientes con melanoma refractario a ipilimumab.
- Los pacientes tenían histológicamente o melanoma irresecable confirmado citológicamente en estadio III o estadio IV que había progresado dentro de las 24 semanas posteriores a la última dosis de ipilimumab (mínimo dos dosis, 3 mg / kg una vez cada 3 semanas) y / o había recibido tratamiento previo con inhibidores de BRAF o MEK, o ambos ( si es mutante positivo).
- Los pacientes fueron aleatorizados (1: 1: 1) para recibir pembrolizumab intravenoso 2 mg / kg o 10 mg / kg cada 3 semanas o quimioterapia elegida por el investigador (paclitaxel más carboplatino, paclitaxel, carboplatino, dacarbazina o temozolomida oral).
- Se realizaron evaluaciones tumorales antes de comenzar el tratamiento del estudio (base), en la semana 12, cada 6 semanas hasta la semana 48, y luego cada 12 semanas a partir de entonces.
- los primario el punto final fue la supervivencia libre de progresión, el tiempo desde aleatorización primero documentado progresión de la enfermedad por RECIST v1.1 por una revisión central independiente, o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.
- Los resultados se resumen en la Tabla 2.
Tabla 2. Resumen de los parámetros de eficacia en KEYNOTE-002.
| Pembrolizumab 2 mg / kg (n = 180) | Pembrolizumab 10 mg / kg (n = 181) | Quimioterapia controlar (n = 179) | |
|---|---|---|---|
| Supervivencia libre de progresión (% de pacientes) evaluada por RECIST v1.1 por revisión del investigador | |||
| Sin progresión a los 6 meses. | 3326 | 45% (37–52) | 15% (10–21) |
| Sin progresión a los 9 meses. | 32% (25–40) | 36% (29–44) | 10% (6–15) |
| Supervivencia libre de progresión (% de pacientes) evaluada por RECIST modificado v1.1 por revisión central independiente | |||
| Sin progresión a los 6 meses. | 43% (35–50) | 48% (40–55) | 17% (12–23) |
| Sin progresión a los 9 meses. | 35% (27–43) | 38% (30–46) | 10% (6-16) |
| La mejor respuesta general (no. De pacientes) evaluada por RECIST v1.1 por revisión central independiente | |||
| Respuesta completa | 4 (2%) | 5 (3%) | 0 0 |
| Respuesta parcial | 34 (19%) | 41 (23%) | 8 (4%) |
| Progresivo enfermedad | 84 (47%) | 86 (48%) | 111 (62%) |
RECIST, Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos
Eventos adversos
- los incidencia de los eventos adversos relacionados con el fármaco de los grados 3-4 en KEYNOTE-002 mayores en pacientes tratados con quimioterapia en comparación con los tratados con pembrolizumab.
- Los eventos adversos más comunes relacionados con el tratamiento con quimioterapia fueron alopecia, anemia, disminución del apetito, fatiga, náuseas y vómitos.
- Los eventos adversos relacionados con el tratamiento que fueron más frecuentes con pembrolizumab fueron erupción cutánea, prurito y diarrea.
- La Tabla 3 es un resumen de los eventos adversos en KEYNOTE-002.
Tabla 3. Resumen de eventos adversos – KEYNOTE-002
| Acontecimiento adverso | Pembrolizumab 2 mg / kg (n = 178) | Pembrolizumab 10 mg / kg (n = 179) | Control de quimioterapia (n = 171) | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Grados 1–2 | Grado 3 | Grado 4 | Grados 1–2 | Grado 3 | Grado 4 | Grados 1–2 | Grado 3 | Grado 4 | |
| Fatiga | 38 (21%) | 2 (1%) | 0 0 | 51 (28% | 1 (<1%) | 0 0 | 54 (32%) | 8 (5%) | 0 0 |
| Prurito | 37 (21%) | 0 0 | 0 0 | 42 (23%) | 0 0 | 0 0 | 6 (4%) | 0 0 | 0 0 |
| Náusea | 8 (4%) | 0 0 | 0 0 | 15 (8%) | 1 (<1%) | 0 0 | 52 (30%) | 3 (2%) | 1 (<1%) |
| Disminucion del apetito | 8 (4%) | 0 0 | 0 0 | 15 (8%) | 2 (1%) | 0 0 | 26 (15%) | 0 0 | 0 0 |
| Anemia | 4 (2%) | 1 (<1%) | 0 0 | 7 (4%) | 0 0 | 0 0 | 26 (15%) | 9 (5%) | 0 0 |
| Erupción | 21 (12%) | 0 0 | 0 0 | 18 (10%) | 0 0 | 0 0 | 8 (5%) | 0 0 | 0 0 |
| Alopecia | 5 (3%) | 0 0 | 0 0 | 1 (<1%) | 0 0 | 0 0 | 24 (20%) | 1 (<1%) | 0 0 |
| Vómitos | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 0 | 9 (5%) | 1 (<1%) | 0 0 | 22 (13%) | 3 (2%) | 1 (<1%) |
| Artralgia | 12 (7%) | 1 (<1%) | 0 0 | 10 (6%) | 1 (<1%) | 0 0 | 8 (5%) | 1 (<1%) | 0 0 |
| Mialgia | 7 (4%) | 2 (1%) | 0 0 | 7 7 | 0 0 | 0 0 | 9 (5%) | 1 (<1%) | 0 0 |
| Diarrea | 15 (8%) | 0 0 | 0 0 | 17 (9%) | 2 (1%) | 0 0 | 11 (6%) | 3 (2%) | 0 0 |
| Neutropenia | 1 (<1%) | 0 0 | 0 0 | 1 (<1%) | 0 0 | 0 0 | 8 (5%) | 4 (2%) | 2 (1%) |
| Leucopenia | 0 0 | 0 0 | 0 0 | 0 0 | 0 0 | 0 0 | 8 (5%) | 4 (2%) | 2 (1%) |
Calidad de vida relacionada con la salud
- La calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) se evaluó utilizando los puntajes del Estado de Salud Global (GHS) / CVRS de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento de Cáncer Cuestionario de calidad de vida-Core 30 (EORTC QLQ-C30) al inicio del estudio, las semanas 3, 6, 12, 24 y 36, en la interrupción del tratamiento y durante el seguimiento de seguridad.
- La CVRS se mantuvo en mayor grado con pembrolizumab versus quimioterapia, con menos pacientes tratados con pembrolizumab que experimentaron deterioro en el SGA en la semana 12 (31.8% pacientes con pembrolizumab 2 mg / kg, 26.6% para 10 mg / kg y 38.3% para quimioterapia) .
- Los resultados se resumen en la Tabla 4.
- Además del puntaje GHS / HRQoL, los pacientes en los dos brazos de pembrolizumab tuvieron cambios de puntaje longitudinal consistentemente más pequeños desde el inicio hasta la semana 12 en todas las escalas funcionales, incluidas las funciones físicas, cognitivas, sociales y emocionales, y en escalas de síntomas que incluyen fatiga, náuseas / vómitos, dolor, disnea, insomnio, pérdida de apetito, estreñimiento y diarrea.
Tabla 4. Cambio desde el inicio hasta la semana 12 en la puntuación GHS del EORTC QLQ-C30 en KEYNOTE-002
| Brazo de tratamiento | Base | Semana 12 | Cambio desde la media de mínimos cuadrados al inicio (IC 95%) | ||
|---|---|---|---|---|---|
| norte | Media ± DE | norte | Media ± DE | ||
Pembrolizumab 2 mg / kg Q3W | 169 | 66,2 ± 22,1 | 120 | 66,3 ± 23,0 | −2.6 (−6.2 a 1.0)una |
Pembrolizumab 10 mg / kg Q3W | 168 | 62,9 ± 23,6 | 132 | 64,3 ± 22,8 | -2.6 (−6.0 a 0.9)una |
Quimioterapia | 155 | 64,0 ± 21,9 | 108 | 59,0 ± 23,2 | −9.1 (−12.9 t −5.4) |
una PAGS = 0.01 versus quimioterapia.
El estudio KEYNOTE-006
Eficacia
- El estudio de Fase III KEYNOTE-006 mostró superior supervivencia global y sin progresión de pembrolizumab versus ipilimumab en pacientes con melanoma avanzado.
- Se inscribieron 834 pacientes con melanoma avanzado y se asignaron al azar para recibir pembrolizumab intravenoso cada 2 semanas (n = 279), intravenoso o cada 3 semanas (n = 277), o ipilimumab intravenoso cada 3 semanas (n = 278).
- La mediana de seguimiento fue de 22,9 meses.
- Las tasas estimadas de supervivencia sin progresión a los 6 meses fueron del 47,3% para los pacientes que recibieron pembrolizumab cada 2 semanas, del 46,4% para los que recibieron pembrolizumab cada 3 semanas y del 26,5% para los que recibieron ipilimumab.
- Las estimaciones de supervivencia general a un año fueron del 74,1% para los pacientes que recibieron pembrolizumab cada 2 semanas (razón de riesgo de muerte en comparación con el grupo de ipilimumab, 0,63; IC del 95%: 0,47–0,83; p <0,0005), 68,4% para los que recibieron pembrolizumab cada 3 semanas (cociente de riesgo de muerte en comparación con el grupo de ipilimumab, 0,69; IC del 95%: 0,52 a 0,90; p = 0,0036) y el 58,2% para los que recibieron ipilimumab.
- La tasa de supervivencia general a los 24 meses fue del 55% en el grupo de 2 semanas, del 55% en el grupo de 3 semanas y del 43% en el grupo de ipilimumab.
Calidad de vida relacionada con la salud
- La evaluación de resultados primaria relacionada con el paciente en KEYNOTE-006 fue el cambio de puntaje desde el inicio hasta la semana 12 en el puntaje EORTC QLQ-C30 GHS / HRQoL entre los brazos de tratamiento, utilizando un análisis de datos longitudinales restringidos.
- Desde el inicio hasta la semana 12, las puntuaciones de GHS / HRQoL se mantuvieron mejor con pembrolizumab que con ipilimumab (disminución de −1.9 y −2.5 para pembrolizumab vs −10.0 para ipilimumab; p <0.001 para cada brazo de pembrolizumab vs ipilimumab; ver Tabla 5).
- Menos pacientes tratados con pembrolizumab experimentaron deterioro en el GHS en la semana 12 (31% para pembrolizumab cada 2 semanas; 29% para pembrolizumab cada 3 semanas y 44% para ipilimumab), con tendencias similares observadas para el funcionamiento individual y escalas de síntomas.
Tabla 5. Cambio desde el inicio hasta la semana 12 en la puntuación GHS del EORTC QLQ-C30 – KEYNOTE-006
| Tratamiento | norte | Base | Semana 12 | Cambiar desde la línea de base | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Media (DE) | norte | Media (DE) | LS media (IC 95%) | |||
| Pembrolizumab 10 mg / kg Q2W | 239 | 71,4 (20,4) | 172 | 71,1 (19,3) | −1.9 (−4.86 a 1.01) | |
| Pembrolizumab 10 mg / kg Q3W | 230 | 70,5 (21,9) | 188 | 69,5 (22,3) | −2.5 (−5.32 a 0.37) | |
| Ipilimumab | 213 | 67,4 (24,0) | 149 | 64,3 (25,8) | −10.0 (−13.16 a −6.85) | |
IC, intervalo de confianza; EORTC QLQ-C30, Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer Cuestionario de Calidad de Vida-Core 30; GHS, estado de salud global; LS, mínimos cuadrados; Q2W, cada 2 semanas; Q3W, cada 3 semanas; SD, desviación estándar
Eventos adversos
- En KEYNOTE-006, los eventos adversos más comunes relacionados con el tratamiento de cualquier grado que ocurrieron en los grupos de pembrolizumab fueron fatiga (20.9% en el grupo de 2 semanas y 19.1% en el grupo de 3 semanas), diarrea (16.9% y 14.4% , respectivamente), erupción cutánea (14.7% y 13.4%, respectivamente) y prurito (14.4% y 14.1%, respectivamente).
- Para ipilimumab, los eventos adversos más frecuentes fueron prurito (25.4%), diarrea (22.7%), fatiga (15.2%) y erupción cutánea (14.5%).
Conclusiones
- Los resultados de los ensayos KEYNOTE-001, KEYSTONE-002 y KEYSTONE-006 establecen el pembrolizumab como un nuevo estándar de atención para el melanoma y respaldan la aprobación acelerada otorgada por la FDA de los EE. UU. Para el uso de pembrolizumab en pacientes con melanoma no resecable o metastásico cuya enfermedad había progresado después de ipilimumab y, si BRAF V600 mutante positivo, un Inhibidor de BRAF.
- La CVRS se mantuvo mejor con pembrolizumab que con quimioterapia (KEYNOTE-002) o ipilimumab (KEYNOTE-006), lo que respalda aún más el uso de pembrolizumab en pacientes con melanoma refractario a ipilimumab.
- En general, la combinación de supervivencia prolongada sin progresión y supervivencia general, una menor incidencia de toxicidad de alto grado y una mejor CVRS proporcionada por pembrolizumab en comparación con ipilimumab o quimioterapia, respalda el uso de este medicamento como un estándar de atención para pacientes con melanoma avanzado
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