Bexarotene

¿Qué es el bexaroteno?

El bexaroteno es un medicamento utilizado principalmente para tratar cutaneous T cell lymphoma (CTCL). No está disponible en Nueva Zelanda.

Indicaciones para el tratamiento con bexaroteno.

El bexaroteno (Targretin®; Ligand Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA, EE. UU.) Es miembro de una subclase de retinoids llamados rexinoides que se activan selectivamente retinoid Receptores X (RXR), que tienen una actividad biológica distinta de ácido retinoico receptores (RAR). Bexaroteno cápsulas y bexaroteno gel se utilizan para el tratamiento de:

• Linfoma cutáneo de células T en estadio temprano (CTCL) en pacientes con enfermedad refractaria o persistente después de otras terapias o que no han tolerado otras terapias (gel).
• CTCL en estadio avanzado refractario a al menos una terapia oral.
• Kaposi sarcoma

Mecanismo de acción del bexaroteno.

El bexaroteno se une y activa RXR que funcionan como factores de transcripción activados por ligando que control gene expresión. Esto lleva a la modulación del crecimiento celular, apoptosisand differentiation. El bexaroteno inhibe el crecimiento in vitro de algunos tumor líneas celulares de hematopoyética (sangre) y scaly origen celular (piel). También induce tumor regression in vivo en algunos modelos animales. Se desconoce el mecanismo de acción exacto del bexaroteno en el tratamiento del linfoma cutáneo de células T.

Farmacología del bexaroteno

• Vida media: 7 horas
• Peak plasma tiempo: 2 h
• Unida a proteínas:> 99%
• Metabolism: por CYP3A4 enzymes
• Metabolitos: 6- y 7- hidroxi-bexaroteno, 6- y 7- oxo-bexaroteno
• Excreción: bilis

Posología y administración de bexaroteno.

Cápsulas de bexaroteno

Cada cápsula de gelatina blanda para administración oral contiene 75 mg de bexaroteno. La dosis inicial recomendada es de 300 mg / m.²/día.

• Las cápsulas de bexaroteno deben tomarse como una sola dosis diaria por vía oral con una comida debido a la seguridad y effectiveness Los datos se basan en la administración con alimentos.
• Pautas de modificación de la dosis: los 300 mg / m²/ día el nivel de dosis de las cápsulas de bexaroteno se puede ajustar a 200 mg / m²/ día luego 100 mg / m²/ día, o suspendido temporalmente, si es necesario por toxicity.
• Si no hay respuesta tumoral después de 8 semanas de tratamiento y si la dosis inicial de 300 mg / m²/ día es bien tolerado, la dosis puede aumentarse a 400 mg / m²/ día con un cuidadoso seguimiento.
• Duración de la terapia: en ensayos clínicos en CTCL, las cápsulas de bexaroteno se han administrado hasta por 97 semanas.
• El tratamiento debe continuarse mientras el paciente obtenga beneficios.

Gel de bexaroteno al 1%

• Current: El gel de bexaroteno generalmente se aplica a las áreas afectadas una vez cada dos días durante la primera semana, luego se incrementa a intervalos semanales a una vez al día, luego dos veces al día, luego 3 veces al día y finalmente 4 veces al día.
• Usar solo en la piel. El gel de bexaroteno no debe aplicarse sobre mucous membranas como los ojos, la nariz, la boca, los labios, la vagina, la punta del pene, el recto o el ano. Evite aplicar en áreas sanas de la piel porque puede producirse irritación o enrojecimiento.
• Las manos deben lavarse inmediatamente con agua y jabón antes y después de usar el gel de bexaroteno. Cubra el área de la piel afectada con una generosa capa de gel. Permita que el gel se seque durante 5 a 10 minutos antes de cubrir el área con ropa.
• El área tratada no debe cubrirse, vendarse ni envolverse. Espere al menos 20 minutos después de ducharse o bañarse antes de aplicar bexaroteno tópico. Use un jabón suave cuando lave la piel para reducir la irritación. Evite ducharse, bañarse o nadar durante al menos 3 horas después de aplicar el gel de bexaroteno.

Monitoreo de bexaroteno

• Las cápsulas de bexaroteno inducen mayor lipid anomalías en la mayoría de los pacientes (grasas altas en sangre). Estos deben ser monitoreados y tratados durante la terapia a largo plazo. Las determinaciones de los lípidos en sangre en ayunas se deben realizar antes de iniciar la terapia y semanalmente hasta que se establezca la respuesta de los lípidos a las cápsulas de bexaroteno, que generalmente ocurre dentro de dos a cuatro semanas, y en intervalos de ocho semanas a partir de entonces. Rápido triglycerides debe ser normal o normalizado con una intervención adecuada antes de iniciar el tratamiento con bexaroteno oral. Se deben hacer intentos para mantener triglycerides niveles por debajo de 400 mg / dL para reducir el riesgo de pancreatitis. Debe tenerse en cuenta al comenzar un medicamento hipolipemiante antes de la terapia con bexaroteno en individuos de alto riesgo.
• Si los triglicéridos en ayunas se elevan durante el tratamiento con bexaroteno, se debe comenzar la medicación hipolipemiante y, si es necesario, la dosis de cápsulas de bexaroteno se debe reducir o suspender. Debido a una posible interacción fármaco-fármaco, no se recomienda el uso de gemfibrozilo con cápsulas de bexaroteno. En cambio, se recomienda atorvastatina.
• Los pacientes con CTCL que tienen factores de riesgo de pancreatitis (pancreatitis previa, hiperlipidemia no controlada, consumo excesivo de alcohol, diabetes mellitus no controlada, enfermedad del tracto biliar y medicamentos que se sabe que aumentan los niveles de triglicéridos o están asociados con toxicidad pancreática) generalmente no deben ser tratados con bexaroteno. cápsulas
• En pacientes con CTCL que reciben una dosis inicial de 300 mg / m²/ día de bexaroteno oral, se han observado elevaciones en las pruebas de función hepática (LFT). Base Deben obtenerse LFT y deben controlarse cuidadosamente después de una, dos y cuatro semanas de inicio del tratamiento y, si es estable, al menos cada ocho semanas a partir de entonces durante el tratamiento. Se debe considerar la suspensión o interrupción del tratamiento si los resultados de la prueba alcanzan más de tres veces el límite superior de los valores normales para SGOT /AST, SGPT /ALTor bilirubin.
• Las cápsulas de bexaroteno inducen evidencia bioquímica o clínica. hypothyroidism (tiroides poco activa) en aproximadamente la mitad de todos los pacientes tratados. Se deben obtener pruebas de función tiroidea basal y controlar a los pacientes durante el tratamiento.
• La determinación del recuento de glóbulos blancos (WBC) con diferencial debe obtenerse al inicio y periódicamente durante el tratamiento. leukopenia (disminución del WBC) se ha informado en aproximadamente el 43% de los pacientes que reciben una dosis inicial superior a 300 mg / m²/ día de bexaroteno oral.
• Los pacientes tratados con cápsulas de bexaroteno que experimentan dificultades visuales deben someterse a una evaluación oftalmológica adecuada.

Photosensitivity

Los retinoides como clase se han asociado con fotosensibilidad. Leve phototoxicity manifestado como quemaduras solares y sensibilidad de la piel a la luz solar se ha observado en pacientes que están expuestos a la luz solar directa mientras reciben bexaroteno oral. Se debe aconsejar a los pacientes que minimicen la exposición a la luz solar y la luz ultravioleta artificial (incluida la fototerapia y la solaria) mientras reciben tratamiento con bexaroteno.

Adverse events debido al bexaroteno

La seguridad de las cápsulas de bexaroteno se ha evaluado en estudios clínicos. Los eventos adversos más comunes informados con un incidence de al menos 10% en pacientes con CTCL tratados a una dosis inicial de 300 mg / m²/ día son:

• anormalidades lipídicas (triglicéridos elevados, total elevado y LDL cholesterol y disminución del colesterol HDL)
• hypothyroidism
• un dolor de cabeza
• weakness
• eruption
• leukopenia anemia (bajo recuento de glóbulos blancos y hemoglobin)
• náusea
• infection
• peripheral edema (hinchazón del tobillo), dolor abdominal y piel seca.

Los efectos adversos informados con el bexaroteno tópico (incidencia> 10%) incluyen:

• Sarpullido (72%)
• Pruritus / picazón (36%)
• Dolor (30%)
• Infección (18%)
• Contact dermatitis (14%)
• Dolor de cabeza (14%).

Los eventos adversos con bexaroteno tópico con una incidencia de 1-10% han incluido:

• Edema / hinchazón (10%)
• Hiperlipemia (10%)
• Debilidad (6%)
• Dermatitis exfoliativa (6%)
• Leucopenia (6%), lymphadenopathy (6%), cambios en glóbulos blancos (6%)
• Tos (6%) pharyngitis (6%)
• Sudoración (6%)

Contraindications al bexaroteno

• Las cápsulas de bexaroteno son contraindicated in patients with an acquaintance hypersensitivity (allergy) al bexaroteno u otros componentes del producto.
• Occlusive Los apósitos no deben usarse con gel de bexaroteno al 1%.

Drug interactions

• No se han realizado estudios formales para evaluar las interacciones farmacológicas con bexaroteno. Sobre la base del metabolismo del bexaroteno por las enzimas citocromo P450 3A4, se esperaría que el ketoconazol, el itraconazol, la eritromicina, el gemfibrozilo, el jugo de toronja y otros inhibidores del citocromo P450 3A4 conduzcan a un aumento de las concentraciones plasmáticas de bexaroteno. Además, la rifampicina, la fenitoína, el fenobarbital y otros inductores del citocromo P450 3A4 pueden reducir las concentraciones plasmáticas de bexaroteno.
• La administración de cápsulas de bexaroteno y gemfibrozilo al mismo tiempo produce aumentos sustanciales en las concentraciones plasmáticas de bexaroteno, probablemente al menos parcialmente relacionadas con el citocromo P450 3A4. inhibition por gemfibrozil. En condiciones similares, las concentraciones de bexaroteno no se ven afectadas por concomitant administración con atorvastatina.

Uso de bexaroteno en poblaciones específicas.

Embarazo: Categoría X

• Las cápsulas de bexaroteno pueden causar daño fetal cuando se administran a una mujer embarazada y el tratamiento no debe administrarse a una mujer embarazada o una mujer que tiene la intención de quedar embarazada. Si una mujer queda embarazada mientras toma bexaroteno oral, el tratamiento debe interrumpirse de inmediato y la mujer debe recibir el asesoramiento adecuado. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas cuando se usan cápsulas de bexaroteno. Una prueba de embarazo negativa (p. Ej., serum La gonadotropina coriónica beta-humana, beta-HCG) con una sensibilidad de al menos 50 mlU / L debe obtenerse dentro de una semana antes de la terapia oral, y la prueba de embarazo debe repetirse a intervalos mensuales mientras la paciente permanece en tratamiento.
• Los pacientes masculinos con parejas sexuales que están embarazadas, posiblemente embarazadas o que podrían quedar embarazadas deben usar condones durante las relaciones sexuales mientras toman cápsulas de bexaroteno y durante al menos un mes después de la última dosis del medicamento. La terapia debe iniciarse en el segundo o tercer día de un período menstrual normal. No debe administrarse más de un mes de suministro de cápsulas a la paciente para que se puedan evaluar los resultados de las pruebas de embarazo y se pueda reforzar el asesoramiento sobre cómo evitar el embarazo y los defectos de nacimiento.

Use in nursing mothers

No se sabe si el bexaroteno se excreta en la leche humana. Debido a que muchas drogas se excretan en la leche humana y debido a la posibilidad de serias Adverse reactions En los lactantes, se debe decidir si suspender la lactancia o suspender el bexaroteno oral, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia en niños.

Suplementos de vitamina A

Debido a la relación del bexaroteno con la vitamina A, se debe recomendar a los pacientes que limiten los suplementos de vitamina A a ≤15,000 UI / día para evitar posibles aditivos. toxic effects

Pacientes con diabetes mellitus.

Se debe tener precaución al administrar cápsulas de bexaroteno a pacientes que usan insulin, agentes que mejoran la secreción de insulina (p. ej., sulfonilureas) o sensibilizadores a la insulina (p. ej., clase de tiazolidinediona). Según su mecanismo de acción, las cápsulas de bexaroteno podrían mejorar la acción de estos agentes, lo que da como resultado hipoglucemia (baja azúcar en la sangre).

Renal insufficiency

No se han realizado estudios formales en pacientes con insuficiencia renal (enfermedad renal). La eliminación urinaria del bexaroteno y sus metabolitos conocidos es una vía excretora menor para el bexaroteno (<1% of administered dose), but because renal insufficiency can result in significant protein binding changes, and bexarotene is >99% unido a proteínas, pharmacokinetics (concentraciones del fármaco) pueden alterarse en pacientes con insuficiencia renal.

Sobredosis de bexaroteno

No hay informes de experiencia clínica con una sobredosis. Cualquier sobredosis con cápsulas de bexaroteno debe tratarse con cuidado de soporte para los signos y síntomas exhibidos por el paciente.