Dyskeratosis congenita

What is it dyskeratosis congenital?

La disqueratosis congénita también se conoce como Zinsser – Engman – Cole syndrome. Es un grupo de genetic enfermedades que se manifiestan más comúnmente con mucocutaneous signos, insuficiencia de la médula ósea y / o pulmón o hígado fibrosis.

Existe una considerable variabilidad en la gravedad, la edad de inicio y la afectación de los órganos, incluso dentro de las familias individuales. Ahora se sabe que las diversas características clínicas se deben a ‘telomere acortamiento “(inestable chromosomes), una de las causas del envejecimiento prematuro. Desde la identificación de los cambios genéticos, se ha descubierto que una serie de otras condiciones se deben a cambios en el mismo genes.

¿Quién contrae disqueratosis congénita?

La disqueratosis congénita se hereda y generalmente se presenta en la infancia. Las variantes incluyen:

• Autosomal disqueratosis congénita dominante (la gene proviene de uno de los padres): MIM * # 127550
• Autosomal recessive disqueratosis congénita (un gen proviene de cada padre): MIM # 224230
• Disqueratosis congénita ligada a la X-chromosome (solo afecta a hombres) MIM # 305000
• Formas esporádicas de disqueratosis congénita.

* MIM es una abreviatura de herencia mendeliana en el hombre

Autosomal dominant las formas de disqueratosis congénita muestran “anticipación genética” donde el padre de un niño afectado lleva el mutation pero no muestra signos de la afección y cada generación posterior desarrolla signos de enfermedad antes.

La gravedad de la enfermedad depende de la longitud de los telómeros: cuanto más cortos son los telómeros, más grave es la enfermedad, y esto a menudo puede estar relacionado con el tipo de herencia. En general, la forma ligada al cromosoma X es la más severa, la forma autosómica dominante es la más leve y el tipo autosómico recesivo puede estar en cualquier lugar entre los dos extremos.

Características clínicas de la disqueratosis congénita.

La tríada mucocutánea clásica de disqueratosis congénita se definió originalmente por las siguientes tres características mucocutáneas:

• A dystrophy

  • Crestas longitudinales
  • waste of nail
  • Coilonychia (uñas finas en forma de cuchara)
• Piel anormal pigmentation
  • Reticulado (como encaje) hyperpigmentation de pliegues de la piel, descritos como ‘cuello sucio’ (> 90%)

• Oral leukoplakia

  • Aparece más tarde en la infancia.
  • Manchas blancas en la boca

Las dos primeras características generalmente aparecen a la edad de 10 años.

Otros cambios en la piel pueden incluir:

• Early hair canas o pérdida de cabello
• Pestañas escasas
• Nail
• Hyperhidrosis (excessive sweating)
• Scaly carcinomas de células (SCC), que a menudo surgen en adolescentes o veinte (50% por 40 años). SCC a menudo se encuentra en mucous membrane sitios incluyendo oral Cancer

La insuficiencia de la médula ósea se desarrolla a la edad de 30 años en 80-90%.

Además del cáncer de piel, muchas otras formas de cáncer ocurren comúnmente en este síndrome, que generalmente se desarrolla en los años veinte:

• Boca – cáncer oral especialmente SCC de la lengua
• Vías aéreas – carcinomas de larynx o bronquios
• Tracto digestivo: carcinomas de esófago, colon, páncreas y anorrectal
• Médula ósea – leukemias, en particular, acute myeloid leukemia es 200 veces más común que en la población general.
• Linfomas

La nueva clasificación de disqueratosis congénita

Con la identificación de la genética mutations de disqueratosis congénita, otras manifestaciones previamente desconectadas ahora se han relacionado. Una modificación propuesta de la definición es:

• Una o más características de la clásica tríada mucocutánea
• Insuficiencia de la médula ósea, como aplasia anemia
• Dos o más de los otros cambios internos que se sabe que ocurren en la disqueratosis congénita:
  • ojos – lágrimas excesivas
  • sistema nervioso: dificultades de aprendizaje, retraso del desarrollo / mental, ataxia (inestabilidad), cerebelo subdesarrollado, microcephaly (cerebro pequeño), sordera
  • pulmones pulmonary fibrosis (cicatrización), anormal blood vessels
  • huesos – osteoporosis (huesos delgados), asépticos necrosis (muerte ósea), scoliosis (columna vertebral torcida), baja estatura
  • dientes: pérdida y caries dental extensa, disminución de las relaciones raíz / corona, taurodontismo leve (aumento de la cavidad dental y pulpar)
  • sistema digestivo: fibrosis / insuficiencia hepática, esophageal estenosis (estrechamiento), péptico ulcer
  • sistema genitourinario – hypogonadism (testículos pequeños), testículos no descendidos, fimosis (prepucio apretado), estenosis uretral (estrechamiento)

Las combinaciones de características clínicas, la edad de inicio y la gravedad varían con las diferentes mutaciones y dentro de las familias.

Ahora se ha demostrado que varias otras condiciones tienen las mismas mutaciones genéticas que la disqueratosis congénita clásica. Éstas incluyen:

• Síndrome de Hoyeraal-Hreidarsson: estatura muy baja, insuficiencia de la médula ósea, inmunodeficiencia, cerebelo subdesarrollado
• idiopathic anemia aplásica (anemia debida a insuficiencia de la médula ósea)
• mielodisplasia (insuficiencia de la médula ósea)
• fibrosis pulmonar idiopática
• hemoglobinuria paroxística nocturna
• Síndrome de Revesz bilateral retinopatía exudativa (enfermedad ocular), hipoplasia de médula ósea (falla), distrofia ungueal, cabello fino, hipoplasia cerebelosa, retraso del crecimiento

¿Cómo se diagnostica la disqueratosis congénita?

El diagnóstico de disqueratosis congénita se basa en la definición anterior.

Las mutaciones genéticas hasta ahora solo se han identificado en aproximadamente el 50% de los casos.

Puede ser posible distinguir disqueratosis congénita por flujoFISH análisis debido a los telómeros muy cortos en comparación con los controles de la misma edad.

Es importante considerar el diagnóstico en casos de insuficiencia de la médula ósea o fibrosis pulmonar donde no se ha identificado otra causa, leucoplasia oral en una persona joven sin antecedentes de consumo de tabaco y en cánceres de inicio temprano.

¿Cuál es el tratamiento de la disqueratosis congénita?

No hay cura en este momento para la disqueratosis congénita. El tratamiento está dirigido a mantener la función de la médula ósea ya que esta es la principal causa de muerte:

• Oximetolona: un esteroide anabólico que ayuda a la función de la médula ósea en dos tercios de los pacientes durante varios años.
• Hematopoyético growth factors – eritropoyetina granulocytes macrophage factor estimulante de colonias y factor estimulante de colonias de granulocitos.
• Bone marrow transplant – esto fue invariablemente mortal en la disqueratosis congénita debido al rápido desarrollo de insuficiencia hepática o fibrosis pulmonar después del trasplante. Ahora se ha reconocido que esto se debió a la intolerancia al pretrasplante chemotherapy me radiotherapy. Los trasplantes de médula ósea ahora se han realizado con éxito en un pequeño número de pacientes con disqueratosis congénita con terapia pretrasplante menos agresiva.

Aunque la disqueratosis congénita parece ser una condición ideal para la terapia génica, todavía no se ha avanzado en esta dirección.

El asesoramiento genético es importante para la planificación de futuros embarazos. El diagnóstico prenatal se ha logrado con éxito.

¿Cuál es el resultado de la disqueratosis congénita?

El grado de severidad y edad al morir es bastante variable. Algunas formas son más suaves con la supervivencia hasta los años cuarenta; otros son fatales en la infancia. Las principales causas de muerte son la insuficiencia de la médula ósea en 75-80% (debido a una mayor susceptibilidad a infection or hemorrhage), fibrosis pulmonar en 10-15% o cáncer en 10%.

¿Cómo surge la disqueratosis congénita?

El telómero es una región de repetitive DNA que forma una tapa sobre el extremo de un cromosoma en las células normales. Protege el final del cromosoma y asegura su estabilidad. La célula normal se divide unas 50 veces en su vida útil. El telómero se acorta con cada división celular. Finalmente, el acortamiento de los telómeros da como resultado un ADN dañado que ya no puede dividirse; por lo tanto, el acortamiento de los telómeros está asociado con cellular envejecimiento.

A enzyme llamada telomerasa previene el acortamiento de los telómeros. Es secretada por algunas células madre y casi todas las células cancerosas, lo que les permite seguir dividiéndose.

Actualmente se han identificado mutaciones en seis genes que codifican proteínas involucradas en el mantenimiento de los telómeros.

• La mayoría de las mutaciones afectan la telomerasa. Sin una telomerasa efectiva, la longitud del telómero se acorta con cada división celular y rápidamente se vuelve tan corta que la célula muere mucho antes de lo normal. Esto es más importante en las células que se dividen mucho, como en la médula ósea y la piel.
• Otras mutaciones afectan a la proteína “abrigo” que protege a los telómeros del daño causado por los mecanismos de reparación del ADN.